Debido a la emergencia sanitaria que se vive actualmente a raíz de la COVID-19 diferentes farmacéuticas han desarrollado una serie de vacunas que han permitido reducir el número de contagios y de esta forma hacerle frente a este problema de salud público mundial. La COVID-19 es una enfermedad causada por un coronavirus llamado SARS-CoV2, este tipo de coronavirus no se había visto antes; la transmisión de este virus se puede dar a través del contacto con una persona contagiada y es una enfermedad predominantemente respiratoria que puede afectar otros órganos, causando así la muerte. Los síntomas pueden incluir: fiebre o escalofríos, tos, falta de aliento, fatiga, dolores musculares o corporales, dolor de cabeza, nueva pérdida del gusto o del olfato, dolor de garganta, congestión o secreción nasal, náuseas o vómitos, y diarrea. [1]

Las agencias sanitarias mundiales velan porque el balance riesgo-beneficio de todos los medicamentos empleados para su tratamiento, esto incluye a las vacunas de COVID-19, se mantenga favorable durante todo su ciclo de vida. Para ello, en coordinación, se trabaja constantemente para evaluar los posibles nuevos riesgos y tomar las medidas adecuadas para prevenirlos o minimizarlos. [2] En este sentido es competencia de cada agencia mantener información actualizada sobre la efectividad de dichos productos.

De este modo, Health Canada el pasado 09 de Noviembre emitió una alerta con relación a una actualización de las etiquetas de las vacunas Jannsen y Astrazeneca (Vaxzevria) que se comercializan en su territorio, con la finalidad de poder informar a la población y el personal de salud, sobre los poco frecuentes casos de pacientes que posterior a la vacunación reportan episodios de Trombocitopenia autoinmune purpurea (ITP) y Tromboembolia venosa (VTE) para la vacuna de Janssen y los muy raros casos de pacientes que desarrollen ITP para personas vacunadas con la vacuna Vaxzevria. [3]

Esto, en base a la diferente literatura que se puede encontrar alrededor de este tipo de reportes, en donde se incluye la guía de la OMS relacionada con las “orientaciones para el manejo clínico de casos de síndrome de trombosis con trombocitopenia (STT) tras la vacunación contra la COVID-19”. Allí mediante la siguiente tabla (Figura No. 1), se nos muestra un resumen de los datos reportados dentro de la información científica actual, suministrada por diferentes agencias sanitarias en donde se describe la incidencia de este síndrome en la población. [4]

A través de este se puede observar la incidencia de estos episodios en la población tras el proceso de vacunación, aquí es importante destacar la baja incidencia en los reportes que se tienen de estos efectos. No obstante, es importante destacar que por lo general la mayoría de estudios basan sus análisis en notificaciones de casos y no eventos de incidencia real por lo que estos pueden ser infravalorados. Es decir, los casos reportados deben ser estudiados más a fondo para determinar el grado de asociación de estos eventos al proceso posterior a la vacunación y determinar si realmente está ligado o no a esta, por esta razón la clasificación de esta reacción adversa se mantiene como rara o poco frecuente, pues recordemos que los efectos secundarios de un medicamento pueden clasificarse de acuerdo a esta característica como: [5,6] 

• Frecuente 
• Poco frecuente 
• Ocasional 
• Rara 
• No descrita

Lo que permite clasificar estos eventos en la categoría de raros y poco frecuentes. Adicionalmente debe mencionarse que la vacuna de Janssen, fabricada por el laboratorio J&J, es una vacuna recombinante que se emplea para codificar una proteína de la espícula del virus, que es tan característica del SARS-CoV2. Ésta se compone principalmente por un fragmento de una versión levemente modificada de un virus que es inofensivo para la salud humana pues es incapaz de reproducirse (vector viral). [7,8] Esta proteína es muy importante pues es la que principalmente funciona como llave de ingreso a las células del organismo, por lo que un vez es reconocida por el cuerpo se genera una respuesta inmunitaria con sintomatologías leves y controladas que como resultado deja instrucciones claras al organismo para generar una respuesta inmunológica tras una posterior exposición al virus; esta acción anticipada permite que en un escenario de contagio real, la persona cuente con los mecanismos de defensa suficientes para que el sistema inmunitario pueda cumplir con su función y evitar desarrollar cuadros clínicos graves. [7] La vacuna Vaxzevria, elaborada por la asociación entre la Universidad de Oxford y el Laboratorio Astrazeneca, tiene un modo de acción similar solo que esta viene incluida dentro de otro tipo de adenovirus (Adenovirus de chimpancé - ChAdOxl). A continuación en la Figura No. 2 se muestra una imagen que pretende aclarar el modo de acción de estas vacunas:

En muy raros casos se producen episodios de ITP y VTE tras el proceso de vacunación. La ITP es una patología que cursa cuando las células presentes en nuestro sistema inmune, comienzan a producir algunos anticuerpos antiplaquetarios lo que conduce a que estos se fijen a las plaquetas y finalmente logren destruirlas, disminuyendo así su concentración en circulación sanguinea. [10] No obstante, es importante recalcar que las plaquetas son las células sanguíneas que se encargan de asegurar que los procesos de coagulación se lleven con éxito, por lo que sus bajas concentraciones pueden conducir a sangrados excesivos y aumentos en los tiempos de coagulación. Por su parte la VTE hace referencia a la formación de un coágulo que comienza en una vena profunda generalmente se desarrolla en una pierna, brazo o ingle y de este modo puede viajar a los pulmones causando así un bloqueo del suministro de sangre, con posibles consecuencias potencialmente mortales. [11] La Tabla No. 1 nos muestra los productos biológicos que al actual mes de Noviembre cuentan con registro sanitario emitido por el INVIMA y son comercializados en el territorio Colombiano .

Por otro lado, con relación a los raros efectos adversos observados en algunas personas tras su vacunación con alguno de estos dos biológicos, la OMS como otras entidades sanitarias han recalcado que el aumento en estos casos no está estrictamente relacionado con el proceso de vacunación que se adelanta, [8,12,13] de allí la importancia de mantener el ejercicio de las jornadas de vacunación y garantizar el acceso a estos medicamentos por parte de los países.

Recomendaciones del efecto adverso 

El factor más específico de trombocitopenia ocurre más tarde después de la vacunación y es más grave (de 1 a 30 días). La mayoría de los eventos y síntomas adversos después de la vacunación ocurren dentro de las primeras 72 horas y tienden a resolverse por sí solos. Si las personas vacunadas experimentan dolores de cabeza intensos o persistentes, visión borrosa, dificultad para respirar, dolor en el pecho, hinchazón de las piernas, dolor abdominal persistente o moretones anormales en la piel y / o moretones internos, deben buscar atención médica inmediata. 4 semanas después de la vacunación, aunque algunos casos se notificaron más de 30 días después de la vacunación y como se mencionó anteriormente estos son de mayor alto riesgo, de modo que estos pacientes deben ser examinados minuciosamente para descartar o iniciar un tratamiento oportuno de trombosis y trombocitopenia. [14]

Recomendaciones a la población general 

• Antes de vacunarse es recomendable que las personas tengan conciencia de los eventos adversos informados por los profesionales de la salud y los reportados en diferentes casos, adicional a ello, exigir a las empresas de la industria de las vacunas que notifiquen los eventos adversos en el país al INVIMA. 
• Una vez sea aplicada la vacuna es recomendable que se reporte a los centros de atención en salud cualquier efecto secundario que se presente para nutrir con mayor información los datos epidemiológicos.
• Exigir a los fabricantes de vacunas que continúen con el monitoreo de seguridad basado en ensayos clínicos de productos en curso, dado que estas vacunas se introdujeron al mercado sin suficiente tiempo para realizar todos los estudios pertinentes que requiere un medicamento. Recomendaciones al personal de salud.
• Actuar con rapidez para reducir los riesgos, teniendo en cuenta la información sobre cuestiones de seguridad emergentes que comparten las agencias reguladoras y los investigadores a través de la cooperación internacional. 
• Realizar consultas constantes de la literatura médica y otras nuevas fuentes de información de seguridad. 
• Reportar los efectos secundarios anómalos a la agencia reguladora (INVIMA) dado que con esta información los fabricantes de vacunas pueden desarrollar mejores planes de manejo de riesgos que expliquen cómo monitorearán y minimizarán los riesgos, incluidos estudios epidemiológicos adicionales, relacionados con sus vacunas. 

Para más información de esta alerta, siga este enlace recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/health-canada-updating-labels-janssen-and-vaxzevria -astrazeneca-covid-19-vaccines 

REFERENCIAS

1. FDA.gov [cited 2021 Nov 24]. Available from: www.fda.gov/media/146762/download 2.
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS . Notificación de acontecimientos adversos con las vacunas frente a la COVID-19 [cited 2021 Nov 24]. Available from: www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/vacunas/docs/Notificacion-acontecim ientos-adversos.pdf 
3. Health Canada is updating the labels of the Janssen and Vaxzevria (AstraZeneca) COVID-19 vaccines [Internet]. Canada.ca. 2021 [cited 2021 Nov 27]. Available from: recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/health-canada-updating-labels-janssen-and-v axzevria-astrazeneca-covid-19-vaccines 
4. Organización Mundial de la Salud - OMS. (2021) Guidance for clinical case management of thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS) following vaccination to prevent coronavirus disease (COVID-19). 
5. Alfonso Orta, Ismary, Jiménez López, Giset, Broche Villarreal, Lourdes, Lara Bastanzuri, Cristina, & García Fariñas, Anai. (2013). Reacciones adversas graves y mortales a los antimicrobianos. Sistema Cubano de Farmacovigilancia, 2003-2012. Revista Cubana de Medicina General Integral, 29(4), 312-327. Recuperado en 28 de diciembre de 2021, de scielo.sld.cu/scielo.php ng=es. 
6. Smith Marsh, D., 2021. Reacciones adversas a los fármacos - Farmacología clínica - Manual MSD versión para profesionales. [online] Manual MSD versión para profesionales. Available at: https://www.msdmanuals.com/es-co/professional/farmacología-clínica/reacciones-adversas -a-los-fármacos/reacciones-adversas-a-los-fármacos> [Accessed August 2018]. 
7. CDC. Información acerca de la vacuna contra el COVID-19 de J&J/Janssen [Internet]. Cdc.gov. 2021 [cited 2021 Nov 27]. Available from: espanol.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/janssen.html
8.  La vacuna Ad26.CoV2.S de Janssen : lo que se debe saber [Internet]. Who.int. [cited 2021 Nov 27]. Available from: www.who.int/es/news-room/feature-stories/detail/the-j-j-covid-19-vaccine-what-youneed-to-know 
9. Diferentes tipos de vacunas contra la COVID-19: cómo funcionan [Internet]. Mayoclinic.org. 2021 [cited 2021 Nov 27]. Available from: www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/different-typesof-covid-19-vaccines/art-20506465
10. Immune thrombocytopenia (ITP) [Internet]. Mayoclinic.org. [cited 2021 Nov 27]. Available from: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/idiopathic-thrombocytopenic-purpura/symp toms-causes/syc-20352325 
11. Harrison. and Jameson, L., 2018. Harrison Principios de medicina interna. México D.F.: McGraw-Hill. 
12. La vacuna de Oxford/AstraZeneca contra la COVID-19: lo que debe saber [Internet]. Who.int. [cited 2021 Nov 27]. Available from: www.who.int/es/news-room/feature-stories/detail/the-oxford-astrazeneca-covid-19-v accine-what-you-need-to-know
13. Vacuna AstraZeneca: por qué las grandes potencias de Europa suspendieron su uso si la OMS dice que es segura. BBC [Internet]. 2021 Mar 15 [cited 2021 Nov 27]; Available from: www.bbc.com/mundo/noticias-56409754 
14. Guía preliminar para el manejo de casos clínicos de STT posterior a la vacunación para prevenir COVID-19 [citado el 5 de diciembre de 2021]. Disponible en: pdime.s3.sa-east-1.amazonaws.com/media/documents/Final++Published+++WHO+Guidance+for+clinical+case+Mx+of+TTS+following+Covid19+Vaccination.pdf

De acuerdo a la OMS, un medicamento falsificado es un producto manufacturado indebidamente, de manera deliberada y fraudulenta en lo que respeta a su identidad o su origen. Pueden incluir productos con los ingredientes correctos o con los ingredientes incorrectos, sin principios activos, con principio activo insuficiente o con envasado falsificado [1].

Por lo cual se debe realizar un trabajo en conjunto para generar conciencia y capacitación para identificar y denunciar este tipo de situaciones con los medicamentos, debido a que en muchas ocasiones las falsificación se realiza con sustancias extrañas, que pueden causar intoxicaciones, agravar los síntomas que presenta o incluso tener consecuencias fatales [2].

El 13 de diciembre de 2021 la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) emitió una alerta sanitaria sobre la falsificación de lotes de cinco medicamentos: HERCEPTIN® (trastuzumab), AVASTIN®  (bevacizumab), Relacum (midazolam), Bridion (sugammadex) y Krytantek Ofteno (dorzolamida, timolol, brimonidina) [3]. De estos medicamentos, dos tienen registro sanitario INVIMA vigente (Bridion y Krytantek Ofteno); dos están en trámite de renovación (Herceptin y Avastin); y uno tiene el registro sanitario vencido (Relacum)[4].

De acuerdo con el Decreto Ley 019 del 2012 emitido por el presidente de la República de Colombia, los productos farmacéuticos para los cuáles se haya iniciado el trámite de renovación del registro sanitario tres meses antes del vencimiento de dicho registro, podrán seguir siendo fabricados, importados, comercializados y exportados según sea el caso, durante el tiempo que tarde el Invima en emitir el acto administrativo de aprobación o negación de la renovación. Lo anterior quiere decir que los medicamentos de nombre comercial HERCEPTIN® y AVASTIN® con registros sanitarios en trámite de renovación, siguen siendo importados y comercializados actualmente en Colombia, y por ende es pertinente la alerta emitida por COFEPRIS en lo referente a dichos medicamentos [5].

HERCEPTIN®

HERCEPTIN® (DCI trastuzumab) es un medicamento biológico perteneciente al grupo de agentes antineoplásicos. Se trata de un anticuerpo monoclonal IgG1 que bloquea al receptor de la familia de crecimiento epidérmico HER-2 [6]. En el cáncer de mama HER-2(+), la sobreexpresión de estos receptores aumenta las vías de proliferación celular inducidas por mitógenos, dando como resultado la proliferación de las células del tejido mamario. Trastuzumab inhibe al receptor HER-2 y bloquea las cascadas de fosforilación, por lo que se suprime el crecimiento celular. En Colombia está indicado para el tratamiento de cáncer de mama metastásico [4].

En noviembre del 2019, Invima ya había emitido una alerta sanitaria del medicamento HERCEPTIN® con información suministrada por COFEPRIS, también con el mismo motivo de falsificación de lotes [7]. Aunque los lotes de ese entonces no se llegaron a comercializar oficialmente en Colombia, se hacía énfasis en la posibilidad de que los lotes falsificados ingresaran al país de manera ilegal y comenzarán a circular por el mercado nacional. En esta ocasión se sugiere la misma posibilidad, sumada al desconocimiento, a la hora de publicar esta alerta, de la circulación legal de los lotes involucrados. Estos son: N7396B 01B3129, N7396B05 B3135 y N7396, con discrepancias en el envase primario. Aunque COFEPRIS no especifica la presentación de HERCEPTIN® falsificada, en la imagen que se incluye se distingue la presentación de 440 mg.

AVASTIN®

El otro medicamento biológico del grupo de agentes antineoplásicos incluido en la alerta es AVASTIN® (DCI bevacizumab). En Colombia AVASTIN® está indicado en asociación con quimioterapia para  el tratamiento  de  primera  línea  en  pacientes  con  carcinoma  metastásico  de  colon  o  recto, carcinoma  pulmonar  no  microcítico  avanzado,  metastásico  o  recurrente [4]. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF por sus siglas en inglés), impidiendo su unión con los respectivos receptores endoteliales y la subsecuente angiogénesis que caracteriza el crecimiento de los tumores [8].

En Colombia, las presentaciones autorizadas son ampollas para administración intravenosa (tabla 1), por lo que en agosto de 2017 el Invima lanzó una alerta sanitaria informando de la aparición en Uganda, África Oriental, de un medicamento bajo el nombre Avastin con características que no coincidían con las del producto autorizado en Colombia [7]. Como hay reportes de manipulaciones pasadas, la alerta hecha por COFEPRIS el pasado 13 de diciembre cobra especial importancia si se tiene en cuenta la cercanía geográfica de ambos países (México y Colombia) que no se presentaba en la alerta hecha en 2017. La presentación falsificada en la de 400 miligramos (mg)/16 mililitros (mL) con alteraciones en sus envases primario y secundario.

BRIDION®

Bridion (sugammadex) es una gamma-ciclodextrina modificada, que se utiliza para revertir el bloqueo neuromuscular inducido por agentes empleados para la anestesia como el bromuro de vecuronio y el bromuro de rocuronio. Forma complejos solubles en agua con los fármacos bloqueadores neuromusculares esteroideos, creando un gradiente de concentración que favorece el movimiento de estos desde la unión neuromuscular al plasma [9].

Hasta la fecha el INVIMA no ha emitido ninguna alerta respecto al Bridion. Los medicamentos falsificados son cajas de 10 viales de 2 mL del laboratorio Merck Sharp & Dohme, la misma presentación que se comercializa en Colombia. El producto falsificado presenta alteraciones en la etiqueta y en la tapa del envase. Los lotes afectados son S003793 y S029318. Merck Sharp & Dohme es el laboratorio que importa a Colombia, por lo tanto se debe tener precaución en caso de que algún lote se encuentre en el país y aún no se haya notificado.

KRYTANTEK OFTENO (dorzolamida, timolol, brimonidina)

• La dorzolamida es un derivado de sulfonamida y un inhibidor de la anhidrasa carbónica para tratar la  la presión intraocular alta en la hipertensión ocular y el glaucoma de ángulo abierto, actúa bloqueando una enzima en el proceso ciliar que regula el equilibrio iónico y la presión de los fluidos en los ojos [10].
• El timolol es un antagonista beta adrenérgico no selectivo que se utiliza en el tratamiento de la presión intraocular elevada en la hipertensión ocular o el glaucoma de ángulo abierto [11].
• La brimonidina es un agonista alfa adrenérgico y un derivado de 2-imidazolina que se usa para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular, al reducir la producción de humor acuoso y aumentar el flujo de salida uveoescleral [12].

En Colombia el Krytantek Ofteno está indicado para el control de la presión intraocular en glaucoma primario de ángulo abierto, hipertensión ocular, algunos casos de glaucoma secundario [4].

Hasta la fecha el INVIMA no ha reportado ningún tipo de alerta sanitaria respecto al Krytantek Ofteno, no obstante, considerando que el laboratorio que importa este medicamento a Colombia bajo la modalidad de registro de importar y vender es de origen mexicano, y que fue allí donde se emitió la alerta por primera vez, se debe estar al pendiente de los lotes falsificados 4020497, 4020050, 4020848, 4020329, 4021412, 4021617, 4020979 y 4020733 que pudieron entrar al país. Los lotes falsificados presentan modificación en los colores del empaque secundario (caja), la tipografía de la fórmula tiene guiones, y el frasco tiene una línea de unión, la cual no existe en el producto original.

Dada la cercanía geográfica entre México (país donde se emite la alerta) y Colombia, se insta a la comunidad en general que haga parte de la cadena de suministro y/o administración de los medicamentos  HERCEPTIN® , AVASTIN®, Bridion y Krytantek Ofteno, a revisar los lotes e identificar los falsificados, absteniéndose de su uso, y reportando al Invima.

Se recomienda comprar medicamentos en lugares autorizados y reportar aquellos donde se vendan productos fraudulentos. La autenticidad de un producto farmacéutico puede evidenciarse por un análisis de la integridad del envase primario y secundario, del sistema de apertura, del color del producto al interior del envase. También se sugiere verificar la fecha de vencimiento antes de consumir el producto.

Se alienta al reporte de existencias de medicamentos con los lotes afectados por parte de los responsables de establecimientos farmacéuticos de cualquier tipo. Si se encuentran unidades pertenecientes a estos lotes, deben entrar en cuarentena inmediatamente y por ningún motivo podrán ser comercializadas.

 ¿Cómo reportar?

Profesionales de la Salud

En caso de que desee reportar un producto farmacéutico fraudulento, por favor dirigirse al siguiente enlace: https://sesuite.invima.gov.co:444/Pqrsd/peticiones/solicitud

Pacientes

En la página del Invima “Medicamentos y productos biológicos” – “Reporte de PRM por parte de Pacientes  y otros actores  del Sistema  de  Salud Colombiano”, y siga las instrucciones del instructivo.

O puede comunicarse con el Invima por el correo invimafv@invima.gov.co.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace www.gob.mx/cofepris/articulos/cofepris-alerta-sobre-falsificacion-de-lotes-de-cinco-medicamentos

REFERENCIAS

[1]   OPS. Combate a la falsificación de Medicamentos. [Internet]. [citado 2021 Dic 16]. Disponible en: https://www.paho.org/hq/dmdocuments/2013/GCFM-RutaCritica-1.pdf    

[2] FIFARMA. Sabe cuáles son los riesgos de consumir medicamentos falsificados. [Internet]. [citado 2021 Dic 16]. Disponible en: https://fifarma.org/es/sabe-cuales-son-los-riesgos-de-consumir-medicamentos-falsificados/

[3] Cofepris alerta sobre falsificación de lotes de cinco medicamentos | Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios | Gobierno | gob.mx [Internet]. [citado 2021 Dic 15]. Disponible en: www.gob.mx/cofepris/articulos/cofepris-alerta-sobre-falsificacion-de-lotes-de-cinco-medicamentos

[4] INVIMA. Consulta datos de productos. [Internet]. [citado 2021 Dic 16]. Disponible en: consultaregistro.invima.gov.co/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[5]  Claridad sobre la vigencia de los registros sanitarios en trámite de renovación - Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos [Internet]. [citado 2021 Dic 15]. Disponible en: www.invima.gov.co/claridad-sobre-la-vigencia-de-los-registros-sanitarios-en-tramite-de-renovacion

[6] Trastuzumab: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online [Internet]. [citado 2021 Dic 15]. Disponible en: go.drugbank.com/drugs/DB00072

[7] Buscar | Invima - Alertas Sanitarias [Internet]. [citado 2021 Dic 15]. Disponible en: app.invima.gov.co/alertas/search/node/herceptin

[8]  Bevacizumab: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online [Internet]. [citado 2021 Dic 15]. Disponible en: go.drugbank.com/drugs/DB00112

[9] Sugammadex | DrugBank Online [Internet]. [citado 2021 Dic 16]. Disponible en: go.drugbank.com/drugs/DB06206 

[10]Dorzolamide | DrugBank Online [Internet]. [citado 2021 Dic 16]. Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB00869

[11] Timolol | DrugBank Online [Internet]. [citado 2021 Dic 16]. Disponible en: go.drugbank.com/drugs/DB00373

[12] Brimonidine | DrugBank Online [Internet]. [citado 2021 Dic 16]. Disponible en: go.drugbank.com/drugs/DB00484

El 19 de octubre Health Canada hace un llamado para alertar sobre el aumento en el uso no autorizado de ivermectina, tanto de uso humano como veterinario, para el tratamiento y prevención de COVID-19. [1]

El uso no autorizado de este medicamento para el tratamiento de COVID-19 puede conllevar serios problemas de salud, especialmente si tenemos en cuenta que algunas personas han optado por automedicarse ivermectina de uso veterinario, donde las dosis empleadas son más altas en comparación con los medicamentos destinados a uso humano, lo cual incrementa las posibilidades de padecer efectos adversos e intoxicaciones. [2]

La ivermectina es un antiparasitario semisintético derivado de la avermectina; que se extrae de la fermentación del microorganismo Streptomyces avermitilis, la ivermectina es una mezcla de 90% B1A y 10% B1B (Fig. 1) [3,4,5]. 

La ivermectina se une a los canales de cloruro controlados por glutamato, presentes en células nerviosas y musculares de invertebrados, induciendo su apertura y aumentando la permeabilidad de la membrana celular a los iones cloruro produciendo la hiperpolarización de estas células, lo cual genera la parálisis y posterior muerte del parásito [3,4]. También se cree que la ivermectina puede interactuar con canales de cloruro controlados por otros ligando como el GABA. La ivermectina presenta actividad contra Onchocerca volvulus pero en su forma de microfilaria (En las etapas iniciales de la vida del parásito), no en su vida adulta, también es activa contra Strongyloides stercoralis. [3]

En Colombia la ivermectina está aprobada para ser usada en múltiples infecciones parasitarias [6]

Se han realizado estudios clínicos, para evaluar la efectividad de la ivermectina como tratamiento para el COVID-19. Como por ejemplo un estudio aleatorizado doble ciego llevado a cabo en la ciudad de Cali, para analizar si una intervención con Ivermectina durante 5 días tenía efecto en los síntomas de COVID-19, para esto 476 pacientes con prueba positiva para COVID-19, y que no presentaron síntomas complejos como neumonía severa, participaron en el estudio, donde se dividieron en dos grupos, a un grupo conformado por 238 pacientes se les administró 300 μg/kg por vía oral y al otro grupo de 238 pacientes un placebo, se realizó seguimiento a los pacientes durante 21 días; los resultados obtenidos por los investigadores señalan que el uso de ivermectina no genera una mejoría significativa en los síntomas que presentan los pacientes y por lo tanto el estudio no apoya el uso de ivermectina para el tratamiento de COVID-19 [9].

Otros estudios que también se han realizado son las revisiones sistemáticas, que analizan varios estudios (como los estudios aleatorizados controlados o estudios observacionales entre otros) relacionados a un tema particular, y a partir de estos llegan a una conclusión; puesto que las revisiones sistemáticas utilizan la información recolectada de muchas investigaciones entregan información muy valiosa y concluyente sobre un tema dado. En algunas revisiones sistemáticas se ha determinado que ni los valores de mortalidad encontrados, ni los síntomas relacionados a la enfermedad mostraron variaciones significativas frente a los tratamientos estándares o a los placebos empleados [10,11], de manera que estos estudios llegan a la conclusión de que la ivermectina no presenta beneficios para el manejo y tratamiento del COVID-19 [10,11]. 

Un factor que hay que tener en cuenta es el perfil de seguridad de la ivermectina ya que puede ocasionar múltiples efectos adversos bien sea por el uso exclusivo de este y sus dosis o por el uso concomitante con otra farmacoterapia y la posible generación de interacciones medicamentosas, representando un riesgo para la salud del individuo. [10] Por lo general los efectos adversos que se han reportado en el uso de ivermectina veterinaria en humanos son: “sarpullido, edema, dolor de cabeza, mareos, astenia, náuseas, vómitos y diarrea. Otros efectos adversos que se han reportado incluyen: convulsiones, ataxia, disnea, dolor abdominal, parestesia, urticaria y dermatitis de contacto” Drugs.com [5].

El Consejo de Seguridad Colombiano (CSC) y la Asociación Colombiana de Farmacovigilancia (ACFV) señalan que durante el 2021 se han duplicado las emergencias relacionadas al consumo de ivermectina para el tratamiento y prevención de COVID-19 [9], esto evidencia que el uso irracional de medicamentos es un problema que también se presenta en Colombia, y no solo con medicamentos, en Colombia también se han presentado intoxicaciones por dióxido de cloro [12]. 

En múltiples ocasiones las autoridades sanitarias han alertado, señalado y recomendado a la población, a que no se empleen medicamentos o sustancias que no están respaldadas con evidencia científica concluyente en la efectividad contra el COVID-19 [1,2,12]. 

Algunas alertas sobre el uso de ivermectina en COVID-19 realizadas anteriormente se caracterizaban por la ausencia de información que existía en ese momento, lo cual pudo llevar a conclusiones erróneas. Actualmente contamos con mucha información relacionada a la falta de eficacia de la ivermectina para el tratamiento de COVID-19. 

En la actualidad varios laboratorios farmacéuticos han desarrollado medicamentos antivirales que presentan actividad en contra del virus del SARS-CoV-2, y están siendo analizados y estudiados por agencias como la EMA (European Medicines Agency) [13]. En Colombia Merck ya inició el proceso regulatorio para la autorización en el uso de emergencia de su antiviral molnupiravir [14], lo cual no significa que se haya acabado la pandemia o que debemos bajar la guardia ante el virus, pero si nos indica que tenemos nuevas y mejores herramientas respaldadas con evidencia científica para enfrentarnos al SARS-CoV-2.

Si usted tiene COVID-19, padece de comorbilidades o le genera ansiedad contraer el virus tenga en cuenta que: 

• Hasta el momento las mejores herramientas para evitar el contagio consisten en: La vacunación, el uso de tapabocas, el lavado de manos y el distanciamiento social. 
• Antes de tomar cualquier medicamento de venta con fórmula médica recuerde acudir a un profesional que le pueda guiar. 
• Nunca utilice medicamentos que han sido diseñados para uso veterinario 
• Recuerde que por las redes hay mucha información que puede ser engañosa o falsa, lo recomendable es investigar en agencias y entidades sanitarias y regulatorias confiables como la OMS, FDA, EMA, o en el caso de Colombia el INVIMA, Instituto Nacional de Salud, el Ministerio de Salud, entre otros.

Si tiene información sobre el uso de ivermectina u otra sustancia para el tratamiento de COVID-19, puede reportar en el siguiente link: farmacoweb.INVIMA.gov.co/reportesfv/login/loginUsuario.jsp 

Para mayor información sobre esta alerta consulte el siguiente link recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/ivermectin-not-authorized-prevent-or-treat-covid-19- may-cause-serious-health-problems

REFERENCIAS

[1]Ivermectin not authorized to prevent or treat COVID-19; may cause serious health problems [Internet]. www.canada.ca/en.html. 2021 [citado el 9 de diciembre de 2021]. Disponible en: recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/ivermectin-not-authorized-prevent-or-treat-covid-19- may-cause-serious-health-problems 

[2] ICA alerta de peligro de consumo de ivermectina veterinaria. El País [Internet]. el 5 de agosto de 2021; Disponible en: www.elpais.com.co/salud/ica-alerta-de-peligro-de-consumo-de-ivermectina-veterinaria.html 

[3] FDA. STROMECTOL Tablets [Internet]. 2007. Disponible en: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/050742s026lbl.pdf 

[4] Ivermectin [Internet]. DrugBank. 2005 [citado el 12 de septiembre de 2021]. Disponible en: go.drugbank.com/drugs/DB00602 

[5] Ivermectin Tablets [Internet]. Drugs. 2021 [citado el 9 de diciembre de 2021]. Disponible en: www.drugs.com/pro/ivermectin-tablets.html;

[6] INVIMA. INVIMA informa que no se ha comprobado la seguridad y eficacia de la Ivermectina para la prevención o tratamiento del COVID-19 [Internet]. 2020 jul. Disponible en: www.INVIMA.gov.co/INVIMA-informa-que-no-se-ha-comprobado-la-seguridad-y-eficacia-de-la -ivermectina-para-la-prevencion-o-tratamiento-del-covid-19

[7] CONSULTA DATOS DE PRODUCTOS [Internet]. Consulta Registro INVIMA. [citado el 9 de diciembre de 2021]. Disponible en: consultaregistro.INVIMA.gov.co/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp [8] Vademécum Veterinario IVERMECTINA 3.15% VECOL [Internet]. Soy del Campo. [citado el 9 de diciembre de 2021]. Disponible en: www.soydelcampo.com/vademecum/veterinario/IVERMECTINA-315-VECOL/producto.php= 1324 

[9] López-Medina E, López P, Hurtado IC. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19 A Randomized Clinical Trial. JAMA [Internet]. 2021;1426–35. Disponible en: jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777389 m=articlePDFlink&utm_source=articlePDF&utm_content=jama.2021.3071

[10]Deng J, Zhou F, Ali S, Heybati K, Hou W, Huang E, Wong CY. Efficacy and safety of ivermectin for the treatment of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. QJM. 2021 Sep 27:hcab247. doi: 10.1093/qjmed/hcab247. Epub ahead of print. PMID: 34570241; PMCID: PMC8500108. 

[11] Roman YM, Burela PA, Pasupuleti V, Piscoya A, Vidal JE, Hernandez AV. Ivermectin for the Treatment of Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Infectious Diseases [Internet]. 2021; Disponible en: dx.doi.org/10.1093/cid/ciab591 

[12]Intoxicaciones se incrementaron durante 2021. Consejo Colombiano de Seguridad [Internet]. el 18 de junio de 2021; Disponible en: ccs.org.co/intoxicaciones-se-incrementaron-durante-2021/ 

[13] European Medicines Agency. COVID-19 treatments: under evaluation [Internet]. [citado el 9 de diciembre de 2021]. Disponible en: www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disea se-covid-19/treatments-vaccines/treatments-covid-19/covid-19-treatments-under-evaluation 

[14] Redacción-Salud. Merck solicitó a INVIMA uso de emergencia de antiviral oral contra covid-19. El Espectador [Internet]. el 8 de diciembre de 2021; Disponible en: www.elespectador.com/salud/merck-solicito-a-INVIMA-uso-de-emergencia-de-antiviral-oral-c ontra-covid-19/

­El pasado 19 de octubre de 2021, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), mediante su programa de alertas sanitarias, informó a la ciudadanía sobre la circulación del producto Cardarine GW 501516, el cual se vende como un supuesto quemador de grasa, empleado para la definición muscular y para mejorar el rendimiento deportivo. Dicho producto no cuenta con registro sanitario que respalde calidad, eficacia y seguridad al usuario [1], por lo cual su uso supone en riesgo su salud. Así mismo, se desconoce su contenido, sus condiciones de almacenamiento y trazabilidad.

Cardarine, también conocido como GW 501516, GW-1516 y endurobol (figura 2), es un agonista del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-δ) [2]. Estos receptores hacen parte de un grupo de receptores nucleares que regulan la transcripción metabólica dentro del cuales están las isoformas α, ɣ y δ. Estos se encuentran ubicados en las diferentes partes del cuerpo como lo son el hígado en gran medida, tejido graso, tejido muscular y en menor medida en el riñón y corazón [3, 4,5]. Debido a la alta presencia de estos receptores en el tejido adiposo, allí regulan la expresión génica de proteínas que participan en el catabolismo lipídico, participando en el transporte de la ácidos grasos al interior de la célula y la mitocondria, su metabolismo por medio de la β Oxidación, síntesis de cuerpos cetónicos y la activación sustancias relacionadas con la acetil coenzima A, clave en la activación del ácido graso para iniciar el proceso de lipolisis [4].Teniendo en cuenta lo anterior, el agonismo de este receptor aumenta la capacidad de usar los lípidos como sustrato y favorece la producción de músculo, debido al cambio que produce en la preferencia de combustible del cuerpo de glucosa a lípidos [4].

Sin embargo, se ha demostrado que los agonistas PPARδ promueven la formación y el crecimiento de adenomas intestinales, a su vez inducen la expansión de células madre del cáncer de colon (CSC) y promueve la metástasis hepática del cáncer colorrectal al unirse al promotor Nanog mejorando la expresión de este [6]. GlaxoSmithKline y colaboradores en un estudio en ratas Han Wistar de ambos sexos, administraron dosis entre 0,5 a 40 mg/kg de GW-50116 durante un período de 104 semanas, encontraron hallazgos neoplásicos en hígado, vejiga urinaria, tiroides, lengua, estómago, piel, glándulas de Harder, testículos, ovarios y útero en todas las dosis. Adicionalmente encontraron un aumento de la mortalidad en las hembras que recibieron GW501516 en todas las dosis con un deterioro en el endometrio uterino, siendo el adenocarcinoma el principal contribuyente a la muerte en una alta proporción de estos animales [7].

Actualmente esta molécula de carvadina o también conocida como GW-501516 solo se encuentra en investigación y no se ha obtenido ningún registro sanitario a algún producto que pueda contener esta sustancia debido a la falta de estudios clínicos que comprueben su seguridad y eficacia en el ser humano o animales  [2]. Un medicamento o suplemento dietario que se encuentre comercializado sin haberle sido otorgado un registro sanitario por el ente encargado en la vigilancia, control e inspección de estos productos como lo es el INVIMA, se considera un producto fraudulento generando un riesgo alto hacia la salud y seguridad del paciente. Sin embargo, la definición de producto farmacéutico fraudulento no solo es atribuible por esta condición, según el decreto 677 de 1995 y el decreto 3636 de 2005 también es atribuible esta definición cuando el producto [8 y 9]:

●No provenga del titular del registro sanitario, del establecimiento fabricante, distribuidor o vendedor autorizado.

● Presente un envase, empaque y rótulos no autorizados.

● Ha sido introducido al país incumpliendo con los requisitos legales y técnicos según la normativa vigente.

●Cuente con la marca, apariencia o características generales del producto legítimo y oficialmente aprobado, sin realmente serlo.

● Se le designe o se comercialice con nombre o calificativo distinto al autorizado en el registro sanitario.

Por lo anterior mencionado, un producto fraudulento cual fuese la causa de esta denominación, puede poner en riesgo la vida de un paciente. El registro sanitario permite generar confianza en cuanto a la calidad, seguridad y eficacia de estos productos, por medio de evidencia muy bien documentada y justificada, la cual es revisada profundamente por el ente de control para poder dar la aprobación en su comercialización, todo ello basado y enfocado en garantizar la seguridad de los consumidores.

Este producto denominado Cardarine hasta la fecha no tiene ningún uso terapéutico aprobado, pero se ha usado como droga para mejorar el rendimiento de los atletas, en dosis entre 10 a 20 mg al día, por 6 a 8 semanas. Es por ello que desde el año 2019, esta sustancia está incluida en la lista de sustancias de dopaje establecidas por la agencia Mundial Antidopaje, dada la facilidad de adquisición de dicha sustancia por internet [2[1] ].

Teniendo en cuenta la información presentada en este documento  es considerable tener en cuenta las siguientes recomendaciones:

 Recomendaciones a la comunidad en general

●Se aconseja a la ciudadanía abstenerse de la compra de este producto fraudulento.

●No compre medicamentos o suplementos dietarios que no cuenten con registro sanitario vigente, debido a que estos productos tienen un alto riesgo de ocasionar daños a su salud.

●En caso de que esté consumiendo este tipo de producto:

a) Suspenda su uso de manera inmediata, ya que este producto tiene un alto riesgo de perjudicar su salud.

b) Informe de inmediato al INVIMA o entes de salud territorial toda información que tenga sobre los sitios de comercialización y distribución de este producto.

c) En caso de padecer un evento adverso debido a su consumo, infórmelo inmediatamente en el sitio web del INVIMA en el menú  Medicamentos y productos biológicos > Consultas y servicios en línea > Reporte de PRM por parte de Pacientes y otros actores del Sistema de Salud Colombiano, o en su defecto al correo invimafv@invima.gov.co

​Recomendaciones a profesionales de la salud

●Al encontrar pacientes que consuman Cardarine GW 501516, informar al paciente los posibles riesgos que puede ocasionar este producto en su salud, asimismo indicar la suspensión inmediata en su consumo.       

● Notificar al INVIMA sobre la adquisición de Cardarine GW 501516, indicando la información suministrada por el paciente de la dirección y medio de adquisición de este producto fraudulento.

Si desea reportar un producto farmacéutico fraudulento debe dirigirse a la página web del Invima www.invima.gov.co/web/guest e ingresar en: “Atención al ciudadano” – “Peticiones, quejas reclamos y sugerencias” – “ Denuncia aquí”. Una vez ingrese, seleccione en Tipo de PQRSD “Denuncia” y seleccione como producto Denunciado “Medicamentos y productos biológicos”. También puede comunicarse a la línea gratuita 018000 122220 o al Call Center (57) (1) 742 2121 opción (6), donde será atendido por un profesional que lo podrá orientar con respecto a este trámite.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace

REFERENCIAS

[1] INVIMA. Alerta sanitaria No° 268-2021 [Internet]. Página web INVIMA. 2021. [23 de noviembre de 2021]. Disponible en:https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Octubre/Alerta%20No_%20%23268-2021%20-%20Cardarine%20GW%20501516%20.pdf

[2] Kintz P, Ameline A, Gheddar L, Raul J. Testing for GW501516 (cardarine) in human hair using LC/MS–MS and confirmation by LC/HRMS. Drug Test Anal [Internet]. julio de 2020 [citado 8 de diciembre de 2021];12(7):980-6. Disponible en: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dta.2802

[3] Yang, Q., & Long, Q. (2018). PPARδ, a potential therapeutic target for heart disease. Nuclear receptor research, 5. [citado 8 de diciembre de 2021] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6481951/

[4] Vázquez, M., & Laguna, J. C. (2000). Receptores activados por proliferadores peroxisómicos (PPAR), metabolismo energético y aterosclerosis. Endocrinol. nutr.(Ed. impr.), 301-310. [citado 8 de diciembre de 2021] https://www.elsevier.es/es-revista-endocrinologia-nutricion-12-articulo-receptores-activados-por-proliferadores-peroxisomicos-13075

[5] National Library of Medicine NIH (2021) PubChem Endurobol [citado 8 de diciembre de 2021] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Endurobol#section=Pharmacology-and-Biochemistry

[6] Wang D, Fu L, Wei J, Xiong Y, DuBois RN. Pparδ mediates the effect of dietary fat in promoting colorectal cancer metastasis. Cancer Res [Internet]. 1 de septiembre de 2019 [citado 8 de diciembre de 2021];79(17):4480-90. Disponible en: cancerres.aacrjournals.org/lookup/doi/10.1158/0008-5472.CAN-19-0384

[7] Geiger LE, Dunsford WS, Lewis DJ, et al. Rat carcinogenicity study with GW501516, a PPAR delta agonist. Toxicological Sciences [internet] 2009[Consultado 4 de diciembre de 2021]; 501(185). Disponible en: https://web.archive.org/web/20130616120215/http://www.toxicology.org/AI/PUB/Tox/2009Tox.pdf.

[8] Decreto 677 de 1995[Ministerio de salud y protección social]. Por el cual se reglamenta parcialmente el Régimen de Registros y Licencias, el Control de Calidad, así como el Régimen de Vigilancia Sanitaria de Medicamentos, Cosméticos, Preparaciones Farmacéuticas a base de Recursos Naturales, Productos de Aseo, Higiene y Limpieza y otros productos de uso doméstico y se dictan otras disposiciones sobre la materia. 26 de abril de 1995.

[9] Decreto 3636 de 2005 [Ministerio de salud y protección social]. Por el cual se reglamenta la fabricación, comercialización, envase, rotulado o etiquetado, régimen de registro sanitario, de control de calidad, de vigilancia sanitaria y control sanitario de los productos de uso específico y se dictan otras disposiciones. 11 de octubre de 2011.

El 28 de Julio de 2021 el Invima emitió la alerta sanitaria con número consecutivo 171-2021 del 28 de julio de 2021, advirtiendo a la comunidad en general de la indebida promoción del medicamento PROCYON DA2PPVL + CV como vacuna contra el covid-19 en supuestos estudios clínicos.

Se destacan tres aclaraciones de importancia realizadas por el INVIMA:

1. El producto en cuestión está indicado únicamente para ser administrado en animales, específicamente en caninos. 
2. Adicionalmente, no hay ningún ensayo clínico aprobado en Colombia del uso de este medicamento en humanos en estudios de seguridad y eficacia.
3. Los proyectos de investigación clínica en humanos deben contar con autorización del Invima.

En cuanto al medicamento en cuestión, cuyo nombre genérico es DA2PPVL + CV, es un producto biológico de uso veterinario, más específicamente de una vacuna multivalente utilizada para la profilaxis de distintas enfermedades infecciosas causadas por virus, entre ellas el Distemper Canino y el Coronavirus Entérico Canino.  De acuerdo a la información suministrada por el fabricante Nobivac, este producto es “una vacuna viva liofilizada con alta masa antigénica de bajo pasaje”. Dentro de su contenido inmunogénico se encuentra el virus de Moquillo canino (distemper), Adenovirus vivo modificado tipo 2, virus de Parainfluenza canina, Parvovirus canino cepa CPV 2b, bacterina de L. canicola, L Icterohaemorrhagiae y una fracción líquida de Coronavirus entérico felino inactivado” (1). Cómo se observa, la vacuna contiene productos antigénicos los cuales pueden ser virus modificados inactivados qué estimulan la inmunidad mediante la producción de anticuerpos y de respuestas celulares diferenciadas. Esto provee de un arsenal inmunológico que puede hacer frente a exposiciones futuras de los patógenos y contribuir a una efectiva recuperación en caso de contagio (2).

El distemper canino, comúnmente conocido como moquillo canino, es una enfermedad infecciosa causada por virus de la familia Paramixovirus (3). Esta enfermedad se caracteriza por ser de alta morbilidad y mortalidad para perros domésticos, por lo que se han requerido numerosas alternativas profilácticas que hagan frente a esta patología (4). El virus puede transmitirse por contacto directo con animales infectados o secreciones provenientes de estos y causa una sintomatología variable que incluye casos subclínicos hasta casos fatales con falla sistémica. Los síntomas comunes incluyen fiebre, dificultad respiratoria, decaimiento general y cuadros gastroentéricos (5).

Por su parte, los coronavirus son una familia de virus conocida como Coronaviridae, cuyos géneros incluyen: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus, los cuales suelen también infectar a gatos y perros. Respecto al coronavirus incluido en la vacuna PROCYON, este busca evitar la infección por coronavirus entérico canino (CCoV), perteneciente al género Alphacoronavirus, el cuál puede producir una enteritis moderada (6) (7). Debe hacerse la aclaración, que a pesar de la posibilidad de transmisión de algunos coronavirus de animales a humanos (8), los pertenecientes al género Betacoronavirus – como el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV, son variantes qué solo contraen los humanos y los cuales hasta el momento no se ha encontrado evidencia sólida de contagio en perros o gatos y/o de que éstos hayan transmitido el virus a las personas (de acuerdo a declaraciones dadas por la OMS). El CDC considera así mismo que el riesgo de transmisión del virus SARS-COV-2 de animales domésticos a humanos es bajo (8). Debido a las diferencias explicadas anteriormente, las opciones de tratamientos para las distintas variantes de coronavirus serán distintas (5) y no se deben mezclar entre sí. 

La administración y uso de medicamentos veterinarios en humanos es una práctica indebida que tiene asociada varios factores de riesgo. Para el caso de los productos biológicos como la vacuna PROCYON se ha reportado que podría desencadenar reacciones adversas de tipo inmunológico como hipersensibilidades y reacciones sistémicas (9). Adicionalmente, la vacuna PROCYON no cuenta con estudios de seguridad en seres humanos, por lo tanto no se conoce con certeza el perfil de reacciones adversas y efectos que pueda inducir la administración de este producto en personas. Los estudios clínicos siempre requieren de una aprobación ética basada en criterios técnicos científicos, y hasta la fecha no hay ninguno que haya sido avalado para probar este tipo de productos veterinarios como alternativas profilácticas contra el COVID-19 en humanos.

En la tabla 1, se listan los productos veterinarios aprobados en Colombia correspondientes a vacunas contra distemper canino y coronavirus entérico canino. Es importante mencionar que la alerta sanitaria en cuestión involucra al producto PROCYON DA2PPVL + CV del laboratorio Nobivac, aunque existen otros productos que también podrían estar involucrados en este problema o constituyen un riesgo para ello.

Recomendaciones:

A los profesionales de la salud incluidos médicos veterinarios, se les recomienda realizar una vigilancia activa de los posibles casos relacionados con la administración de productos veterinarios en seres humanos, especialmente de vacunas contra el moquillo canino que incluyen virus del Coronavirus Canino Entérico. Cualquier ensayo clínico realizado en el país debe tener una autorización por parte del INVIMA donde se establezca la idoneidad ética y técnica para su realización. Los ensayos clínicos para COVID 19 avanzados en el país pueden ser consultados en el siguiente enlace:  https://www.invima.gov.co/estudios-clinicos-autorizados-para-covid-19 .

Finalmente, de acuerdo a las indicaciones dadas por el Invima, se solicita al público en general reportar cualquier estudio clínico con esta vacuna (DA2PPVL + CV) qué este desarrollado de forma no autorizada al correo  invimabpc@invima.gov.co , donde se garantiza el anonimo del denunciante. De igual manera, se rectifica qué no se debe participar en ningún ensayo clínico en donde le suministren, formulen o recomienden esta sustancia, y en caso de que la esté usando, debe suspender inmediatamente su administración y reportar la situación al correo indicado previamente. 

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace

REFERENCIAS

(1) Procyon DA2PPVL+CV: Nobivac - Protección Esencial Para Vinculos Esenciales [Internet]. Nobivac. Nobivac; [cited 2021Dec5]. Available from: www.nobivac-centroamerica.com/nobivac-vaccines-canine-vaccines-canine-1-dappvl2-cv.aspx

(2)    Abdelmagid, O. Y., Larson, L., Payne, L., Tubbs, A., Wasmoen, T., & Schultz, R. (2004). Evaluation of the efficacy and duration of immunity of a canine combination vaccine against virulent parvovirus, infectious canine hepatitis virus, and distemper virus experimental challenges. Veterinary therapeutics: research in applied veterinary medicine, 5(3), 173-186.

(3) Sudamerica.boehringer. [cited 2021Dec5]. Available from: www.sudamerica.boehringer-ingelheim.com/salud-animal/animales-de-compania/una-mirada-innovadora-al-moquillo-canino

(4)    Jolene A. Giacinti, David L. Pearl, Davor Ojkic, G. Douglas Campbell, Claire M. Jardine,  Genetic characterization of canine distemper virus from wild and domestic animal submissions to diagnostic facilities in Canada, Preventive Veterinary Medicine, Volume 198, 2022, 105535, ISSN 0167-5877, doi.org/10.1016/j.prevetmed.2021.105535.

(5) Coronavirus en mascotas y en personas: ¡conoce las diferencias! [Internet]. Sudamerica.boehringer. [cited 2021Dec5]. Available from: www.sudamerica.boehringer-ingelheim.com/covid-19/proteger-a-las-personas-y-a-los-animales/coronavirus-mascotas-personas-conoce-las-diferencias

(6) San Francisco SCPA. Dog Health: Vaccinations (n.d) Aivalable from: www.sfspca.org/sites/default/files/dog-health-vaccinations.pdf

(7)    Licitra, B. N., Duhamel, G. E., & Whittaker, G. R. (2014). Canine enteric coronaviruses: emerging viral pathogens with distinct recombinant spike proteins. Viruses, 6(8), 3363–3376. doi.org/10.3390/v6083363

(8)   Animals and covid-19 [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention. Centers for Disease Control and Prevention; [cited 2021Dec5]. Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/daily-life-coping/animals.htm

(9) Ramírez Vásquez, N. (2009). Por un uso racional de los medicamentos veterinarios. Revista Colombiana de Ciencias Pecuarias, 22(4), 589-590.

El uso frecuente de desinfectantes de manos, como geles antibacteriales, se ha visto en aumento gracias a las medidas de seguridad a tomar tras la pandemia COVID-19. Sin embargo se han reportado casos en donde, debido al uso inadecuado de estos desinfectantes, se han presentado lesiones oculares graves, principalmente en infantes [1].

A raíz de esto en Noviembre del 2021, la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) emitió una alerta sanitaria notificando que el acto de tocarse los ojos post aplicación de desinfectantes a base de alcohol o recibir salpicaduras en los ojos, podría causar lesiones severas en la superficie del ojo, así como también irritaciones complicadas [1].

El alcohol etílico tiene propiedades como desinfectante y antiséptico debido a que presenta actividad bactericida y fungicida e incluso ha sido reportado con acción contra algunos virus y protozoos dependiendo de su concentración, ya que a bajas concentraciones (menores al 50%) su efectividad es limitada. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la producción de ciertos metabolitos esenciales para los microorganismos, también se le asocia con la deshidratación y disolución de los lípidos y disrupción de la membrana bacteriana, como se observa en la figura 1 en el mecanismo propuesto para el caso del Covid-. [2] Por lo anterior, tiene utilidad tanto en desinfección de superficies e instrumentos quirúrgicos, como en antisepsia de la piel. 

Los geles antibacteriales a base de alcohol son medicamentos de venta libre (OTC), donde su finalidad consiste en disminuir las probabilidades de adquirir una enfermedad de origen bacteriano o viral. Esto lo logra gracias a su composición a base de alcohol, el cual desnaturaliza las proteínas de las membranas de virus y bacterias lo que da como resultado muerte celular para el microorganismo [3]. Es por esto que al existir contacto ocular puede causar lesiones graves, ya que el etanol puede ocasionar toxicidad en las células madre del limbo corneal, como también en las células del epitelio corneal [4].

De acuerdo con la regulación colombiana los geles antisépticos pueden ser clasificados como medicamentos solo si superan el 70% de alcohol, de lo contrario hacen parte de los productos clasificados en la categoría de cosméticos. En el primer caso solo se encontraron dos registros sanitarios, uno de estos vigente y otro en trámite de renovación que corresponden a los productos Alcohol Etílico para Manos de Laboratorios Rety y Alcohol Gel  cuyo titular es Tecnoquímicas  respectivamente [6].

Indicación:  Antiséptico y desinfectante de uso externo [6]. 

Por otro lado, en el caso de los geles antibacteriales catalogados como cosméticos se encuentran más de 20 notificaciones sanitarias vigentes [6].

Analizando las posibles causas del contacto del desinfectante con los ojos, se recomienda a la población en general que al momento de hacer uso de desinfectantes en niños, se debe tener especial precaución durante su aplicación y post aplicación, asegurando no tocar o pasar las manos cerca a los ojos o el rostro; de igual forma, debido a que la mayoría de dispensadores de desinfectantes se encuentra a la altura de los ojos de los niños (cintura en adultos), se recomienda especial atención en lugares públicos donde existen dichos dispensadores. Así mismo, a pesar de ser un medicamento de venta libre, no se debe pasar por alto leer las instrucciones del medicamento, las cuales se encontrarán en la etiqueta del mismo, pues la FDA asegura que en las etiquetas se advierte el no uso en ojos o cercanías.
En caso de presentar contacto de alguna manera entre el desinfectante y los ojos, se recomienda lavar con abundante agua durante un mínimo de 15 minutos, y en caso de que los síntomas persisten se debe consultar al médico de manera inmediata, con el fin de prevenir lesiones graves . Por lo anterior se recomienda a los profesionales de salud que actúen de manera rápida y eficiente cuando se presenten pacientes con estas afecciones, pues la atención oportuna evitará que se generen daños importantes en los ojos [1,5]. Adicionalmente, es necesario concientizar a la población en general sobre el uso racional y adecuado de los desinfectantes, para así prevenir este tipo de accidentes, como también mantener las medidas de protección frente a la emergencia sanitaria COVID 19. 

​En caso de presentarse bajo la situación de riesgo reportada en esta alerta sanitaria consulte a su médico u optómetra de inmediato, recuerde que puede llevar a cabo el informe a través del instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos INVIMA, el cual a través de su Programa Nacional de Farmacovigilancia ofrece contacto en la línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o en el correo electrónico  invimafv@invima.gov.co

Para más información sobre esta alerta, siga este  enlace 

REFERENCIAS 

[1]Center for Drug Evaluation and Research. (2021). Getting alcohol-based hand sanitizer in eyes can cause serious injury. U.S. Food and Drug Administration. www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-getting-alcohol-based-hand-sanitizer-eyes-can-cause-serious-injury

[2] Negroni, M. (2000). Microbiología estomatológica. Ed. Médica Panamericana. Consultado en:https://books.google.com.co/books?id=Gxmui-vjZBgC&pg=PA115&dq=alcohol+antiseptico+mecanismo&hl=es-419&sa=X&ved=2ahUKEwiA7cK1y9r0AhV7RzABHSZ7CqUQ6AF6BAgHEAI#v=onepage&q=alcohol%20antiseptico%20mecanismo&f=false

[3]Gordo, A.,Marisol, C. (2013). Efectividad Antibacteriana de Geles Comerciales para la Limpieza de Manos. Escuela de Bioanálisis. Departamento de Microbiología y Parasitologia. Facultad de Farmacia y Bioanálisis. Universidad de los Andes. Venezuela

[4] Singh D, Joshi K, Samuel A, Patra J, Mahindroo N. Alcohol-based hand sanitisers as first line of defence against SARS-CoV-2: a review of biology, chemistry and formulations. Epidemiology and Infection. Cambridge University Press; 2020;148:e229.

[5]Yangzes, S., Grewal, S., Gailson, T., & Grewal, S. P. S. (2021). Hand Sanitizer–Induced Ocular Injury. JAMA Ophthalmology, 139(3), 362. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.6351

[6]INVIMA. Sistema de información en línea. Consulta de registros sanitarios. Consultado en:http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp 

A través del Ministerio de Salud bajo la Dirección de Regulación de Productos de Interés Sanitario, se alerta a la población en general sobre la detección en Costa Rica de una versión falsificada del medicamento VOLTARÉN 75mg/3mL solución inyectable. Esta alerta se genera a través de la denuncia de un usuario en una farmacia ubicada en la provincia de Pococí en Costa Rica; sin embargo,  no se reportaron las ampollas denunciadas, pero a través de esta notificación  se incautaron otros medicamentos falsificados por ejemplo, el Zaldiar comprimidos, sobre el cual también se encuentra una Alerta Sanitaria vigente en Costa Rica desde el día 13 de mayo; otros medicamentos con empaques deteriorados, fechas de vencimiento borradas o cortadas y medicamentos con fecha expirada; por lo que no es posible descartar que el VOLTARÉN falsificado haya sido vendido en dicho lugar y aún se podría estar comercializando en el país y en otros establecimientos similares [1].

Con los hallazgos mencionados, la casa matriz, NOVARTIS PHARMA AG, la cual es la actual representante del producto, detalla las diferencias entre la falsificación y el producto original (imagen 1).

El componente activo de este medicamento es el diclofenaco, el cual, es un compuesto no esteroideo con una principal relación a las actividades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas, pertenecientes al grupo farmacológico de los AINEs. Su mecanismo de acción actúa por medio de la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas, a través de una inhibición reversible con la enzima ciclooxigenasa. Esto ha sido dilucidado de manera experimental, y puede ser considerado como su mecanismo principal. Cabe resaltar qué las prostaglandinas se encuentran relacionadas primordialmente en cuanto a la aparición de la percepción del dolor, la inflamación y de la fiebre [2].

En Colombia, la venta de VOLTARÉN se encuentra aproximadamente bajo seis diferentes presentaciones, las cuales cuentan cada una con su propio registro sanitario vigente. VOLTARÉN ampolla inyectable se encuentra en venta bajo formulación médica, siendo un medicamento regulado desde el año 2009, permiso otorgado en el registro sanitario INVIMA 2019M-0009996-R1 qué le permite la modalidad de importar y vender hasta el año 2025 [3]; con esto mencionado, cabe definir qué se encuentra como un medicamento esencial en la normativa actual. Se encuentra que la definición de medicamento esencial es dada por el Ministerio de Salud como aquel qué alberga diferentes cualidades para ser el más costo efectivo en cuanto al tratamiento referido a una patología, a razón de los términos de su seguridad, calidad y eficacia, generando la tasa más positiva en relación de la mortandad de una comunidad y el costo de este mismo, lo qué lo llevan a qué pueda ser viable por la situación actual del país. Es por esto que se aloja en el listado de Medicamentos del plan obligatorio de salud o conocido por sus siglas el POS, actualmente PBS [4].

Es importante mencionar que la prevalencia del reumatismo en Colombia sobresale entre los demás países del continente latinoamericano, lo cual se puede atribuir a las modalidades de trabajo y estilo de vida de los habitantes del país. Es por esta razón que, en Colombia, la tasa de la enfermedad reumatoide se encuentra por encima de la media mundial [5], con lo cual se hace necesario el uso del principio activo Diclofenaco en el manejo del dolor que presentan los pacientes con dicha patologia

Recomendaciones para la población general

● No utilice este producto sin la prescripción médica de un profesional de la salud.

● Adquirir el medicamento únicamente en establecimientos aprobados por las entidades de salud. 

● Verificar la fecha de manufactura y vencimiento, así como distintos datos variables qué se encuentran tanto en el empaque como en el envase del producto, tales como nombre de fabricante, estado y colores del etiquetado, códigos de seguridad.

●En caso de presentar alguna inconsistencia, generar un reporte ante el INVIMA por medio del aplicativo eReporting, en el cual se proporciona un espacio para el reporte de eventos adversos desde la perspectiva del usuario o paciente medicado. (Primary eReporting (who-umc.org)). En caso de cualquier duda durante el proceso, el INVIMA también ha dispuesto una guía que contiene los pasos a seguir para la generación del   reporte 

● Evitar la adquisición de medicamentos que requieran prescripción médica y que sean publicitados en redes sociales y sitios web no autorizados, ya que esto es una actividad no permitida por los diferentes entes reguladores y aumenta el riesgo de adquirir productos fraudulentos.

 Recomendaciones para el profesional de la salud

1. Notificar ante el INVIMA al observar cualquier irregularidad en relación con la presentación de este medicamento, y de su venta en sitios no autorizados.

2. Notificar de forma urgente cualquier evento presentado frente a la administración de este medicamento. Una de las formas más fáciles de realizarlo es por medio del aplicativo eReporting dispuesto por el INVIMA ( Primary eReporting (who-umc.org) ), el cual trae consigo una guía que dispone de las instrucciones para llevar a cabo el     informe

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REFERENCIAS

[1]Ministerio de Salud Dirección de Regulación de Productos de Interés Sanitario Unidad de Normalización y Control, ALERTA SANITARIA DETECCIÓN DE MEDICAMENTO FALSO EN COSTA RICA: VOLTAREN SOLUCIÓN INYECTABLE [INTERNET].Costa Rica.[Revisado el 13 de diciembre de 2021]. Disponible en: file (ministeriodesalud.go.cr)

[2]Centro de Información online de Medicamentos Autorizados (CIMA), FICHA TÉCNICA [INTERNET].España. [Revisado el 13 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/57589/FT_57589.pdf

[3]INVIMA, LISTADO DE REGISTROS SANITARIOS VIGENTES DE MEDICAMENTOS CON PRINCPIO ACTIVO [INTERNET]. Colombia. [Revisado el 13 de diciembre de 2021]. Disponible en: RS-MEDICAMENTOS-PAGINAWEB_VIGENTES+SEP+2020.pdf (invima.gov.co)

[4] Minsalud, Glosario [INTERNET].Colombia. [Revisado el 15 de diciembre de 2021]. Disponible en: Glosario de términos - Medicamento Esencial (minsalud.gov.co)

[5] Londoño, J., Peláez Ballestas, I., Cuervo, F., Angarita, I., Giraldo, R., Rueda, J. C.,… Santos, A. M. Prevalencia de la enfermedad reumática en Colombia, según estrategia COPCORD-Asociación Colombiana de Reumatología [Internet]. Colombia. Disponible en: doi:10.1016/j.rcreu.2018.08.003 

El día 4 de noviembre del 2021, el Instituto de Salud Pública, dependencia del Ministerio de Salud de Chile, emite una alerta sanitaria para el retiro de mercado de APROVASC 300/5 Comprimidos recubiertos, ya que fue notificado por parte del titular, que en uno de los lotes (serie 9MXA001) del producto se detectó la presencia de la impureza denominada GTI 2, superando la especificación o los límites aceptación residual, las cuales son consideradas potencialmente cancerígenas en bajas concentraciones [1].

El APROVASC 300/5 es un medicamento de una asociación de activos (Irbesartán y Amlodipino), el cual es utilizado para el tratamiento de la hipertensión esencial, indicado principalmente para pacientes con una hipertensión arterial incontrolada con el uso de la monoterapia de los activos anteriormente mencionados, generando así, un sinergismo que atrae beneficios en la terapia [2]. Por un lado, el Irbersartán es un activo antagonista del receptor de angiotensina ll, el cual al unirse con receptor AT2, provoca relajación del musculo listo vascular, impidiendo que se libere aldosterona y genere disminución en la presión arterial [3]. Por otro lado, el Amlodipino impide la entrada de calcio al musculo liso vascular y el musculo cardiaco actuando como antagonista de canales de calcio, el cual genera una vasodilatación arterial y por ende una disminución en la presión arterial [4]. Adicionalmente a esto, se le asocian efectos adversos comunes, entre los cuales encontramos: edema periférico, palpitaciones, mareos, cefalea, somnolencia, hipotensión ortostática, tumefacción gingival y proteinuria. Como fue mencionado anteriormente, la alerta sanitaria se dio por el retiro del producto APROVASC 300/5 Comprimidos Recubiertos lote serie 9MXA001, debido a la presencia de trazas de GTI2 en un lote con numero de registro sanitario F-19285, lo cual genera impacto negativo en la salud de los pacientes que actualmente se encuentran tratados con dicho medicamento.

En Colombia, el producto APROVASC es una marca registrada ante el INVIMA, con número de expediente de 20036818, radicado número: 2011082765/11070005, con fecha del 22/07/2011, generado por la empresa Sanofi-Aventis de Colombia S.A. Para el registro sanitario se presentaron toda la información del medicamento indispensables como lo son: composición, contraindicaciones, advertencias, precauciones, dosificación y grupo etario y administración. Según lo estipulado por el INVIMA, este es un medicamento el cual debe suministrarte bajo fórmula médica [5]. Posteriormente a ello, en el año 2019, el Ministerio de Salud y Protección Social en compañía del INVIMA, renuevan el registro sanitario al producto APROVASC mediante la resolución número: 2019048444, donde se hicieron modificaciones de precauciones, advertencias y reacciones adversas. [6]

Recomendaciones

Se recomienda que los profesionales de la salud realicen un uso adecuado del medicamento, desde el suministro del mismo hasta la administración, verificando que el producto tenga su respectivo registro sanitario (se verifique en la página web del INVIMA) y que la fecha de administración no supere las fechas de vencimiento. También, se recomienda a los pacientes, verificar y confirmar en la página del INVIMA, que los productos farmacéuticos que adquieran no sean fraudulentos y si presentan algún efecto adverso, informarlo directamente al médico tratante.

Además, se evidencia que debido a que el producto notificado y retirado del mercado en Chile fue fabricado por la misma empresa que se encuentra en Colombia, se recomienda realizar una inspección sanitaria a los lotes del producto comercializado en Colombia por parte del ente regulador (INVIMA ) y de entidades gubernamentales, para así poder afirmar que dichos productos se cumplen con la mayor calidad posible, asegurando que las trazas de GTI se encuentran según las mejores. Este proceso debe realizarse de manera urgente, debido a que en Colombia existen grandes cantidades de personas diagnosticadas hipertensas y que pueden estar siendo tratados con dicho medicamento.

Adicionalmente a esto y en vista de que se puede volver a futuro una alerta sanitaria en nuestro país, el fabricante o dueño del producto deberá reportar al INVIMA un estudio en el cual certifique que el producto se está entregando con los mayores estándares de calidad sustentado bajo los reportes e informes de vigilancia, los cuales deben ser entregados a la dirección de medicamentos y productos biológicos del INVIMA. Finalmente, si el paciente presenta algún efecto adverso no olvidar reportarlo en Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 39167 o al correo electrónico  invimafv@invima.gov.co; una de las formas más fáciles de realizarlo es por medio del aplicativo eReporting dispuesto por el INVIMA (Primary eReporting (who-umc.org)), el cual trae consigo una guía que dispone de las instrucciones para llevar a cabo el informe.
Instructivo+Reporte+de+PRM+por+parte+de+Pacientes+y+otros+actores+del+Sistema+de+Salud+Colombiano+-+eReporting.pdf (invima.gov.co)

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REFERENCIAS

[1] Dra. Krisztina Radi, Thermo Fisher Scientific (12 de marzo de 2020)"Zantac recuerda resaltar la necesidad de filtrar y cuantificar las impurezas con confianza" Disponible en: https://www.news-courier.com/analysis/articles/zantac-recalls-highlight-the-need-to-screen-and-quantify-impurities-with-confidence-331998

 [2] SANOFI. "MONOGRAFÍA- APROVASC®- IRBESARTÁN / AMLODIPINO – 150 mg/5 mg; 150 mg/10 mg; 300 mg/5 mg; 300 mg/10 mg Comprimidos recubiertos – vía oral ) Monografìa. Disponible en: www.ministeriodesalud.go.cr/empresas/bioequivalencia/prescripcion_productos/APROVASC/DRPIS_MO_APROVASC_MAR15.pdf

[3] DrugBank .Irbesartán. Medicamento creado el 13 de junio de 2005 13:24 / Actualizado el 12 de enero de 2022. Educe Design & Innovation Inc. Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB01029

[4] DrugBank .Amlodipino. Medicamento creado el 13 de junio de 2005/ Actualizado el 12 de enero de 2022. Educe Design & Innovation Inc. Disponible en : https://go.drugbank.com/drugs/DB00381

[5] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos – INVIMA Ministerio de la Protección Social, Comisión Revisora- Sala Especializada De Medicamentos Y Productos Biológicos. 20 de septiembre de 2011. Disponible en: www.invima.gov.co/documents/20143/1266669/ACTA_No_42_DE_2011.pdf/6c21fb4b-4e4b-0d95-ee76-04bb88c8c11a

[6] República de Colombia- Ministerio de Salud y Protección Social- Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos – INVIMA- "RESOLUCIÓN No. 2019048444 DE 28 de octubre de 2019 Por la cual se concede LA RENOVACIÓN de un Registro Sanitario". Disponible en: http://web.sivicos.gov.co/registros/pdf/15848821_2019048444.pdf

[7] Consulta registro sanitario. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos – INVIMA, Ministerio de Salud y Protección Social. Disponible en: www.invima.gov.co/consultas-registros-y-documentos-asociados.

La alerta emitida fue emitida por la Administración Nacional De Medicamentos, Alimentos Y Tecnología Médica (ANMAT) el martes 21 de diciembre de 2021, esta organización depende del Ministerio de Salud en el país de Argentina y tiene la función de vigilar y asegurar la calidad de los medicamentos y dispositivos médicos con el fin de garantizar su eficacia, calidad y seguridad.

El reporte se trata de un concentrado para perfusión por vía intravenosa que ingresa a Argentina cubierto por el régimen de entrada de excepción de medicamentos que no están registrados. Se reportan productos falsificados correspondientes a SOLIRIS/ECULIZUMAB 300 mg, vial 30 ml (10 mg/ml), concentrado para perfusión intravenosa con el lote: 1000285 y fecha de vencimiento de 10/2022[1]. La modalidad del régimen de Excepción de Medicamentos (RAEM) se implementa en Argentina cuando se prescribe un medicamento que no está registrado para su comercialización, por lo que se debe llevar a cabo la compra en el exterior frente al ANMAT, con la finalidad de generar un documento que será entregado ante la Administración Nacional de Aduanas de Argentina, para la entrega del medicamento una vez llegue al país.

Se distingue que este producto ha presentado otras alertas anteriormente en Noviembre de 2021 y Julio de 2020. Al ser un producto de tipo fraudulento no se conoce el cumplimiento de la normativa acerca de la calidad, eficacia y seguridad por lo que no se recomienda usarlo y se invita a denunciar la venta de este producto al público.

Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ  monoclonal humanizado que es producido en la línea celular de mieloma murino NS0 usando tecnología de ADN recombinante[2]. Se presenta comúnmente como un vial de 30 mL que contiene 300 mg de eculizumab resultando en una concentración de 10 mg/mL. Su clasificación ATC es L04AA25 lo que significa que hace parte a el grupo de los agentes antineoplásicos e inmunomoduladores , es de tipo inmunosupresor y se encuentra en el subgrupo de los inmunosupresores selectivos .[2]

Tiene indicaciones para el tratamiento de hemoglobinuria paroxística nocturna con el fin de reducir la hemólisis, también es usado en pacientes con el síndrome uremico hemolítico atípico donde actúa inhibiendo la microangiopatía trombótica que es medida por el complemento y se usa también en pacientes con el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica.[4] Se emplea en este tipo de patologías, ya que los pacientes presentan mutaciones genéticas que conducen a la generación de glóbulos rojos anormales, los cuales son deficientes en inhibidores del complemento terminal  lo que los hacen  sensibles a la destrucción por parte de este, resultando en un recuento de eritrocitos anormales provocando anemia, fatiga, dolor, dificultad para respirar, entre otros síntomas [4].

Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de tipo selectivo del complemento C5 humano, con esto impide el fraccionamiento de C5 en C5a y C5b suprimiendo la formación del complejo C5b-9 del complemento terminal que tiene un papel en la formación de canales transmembrana que provocan la lisis del eritrocito [4].

En relación a su farmacodinamia este demostrar monoclonal presenta una larga duración, además que los pacientes que reciben este tratamiento deben estar vacunados contra la  meningitis  por  Neisseria  porque existe el riesgo de infecciones meningocócicas [4].La administración del medicamento es por infusión inyectada lo que permite tener una biodisponibilidad del 100% y además puede alcanzar una Cmax de 194±76µg/miL y una Cmin de 97±60µg/mL [5]. Por otra parte, con respecto al metabolismo del fármaco, este se da en los lisosomas donde se biotransforman a aminoácidos y su vida media es de 270-375 horas [4].

En relación a reacciones adversas que se observaron por la administración de Eculizumab, se distinguen los datos obtenidos por 31 estudios clínicos completos, los cuales incluyeron 1053 pacientes con enfermedades mediadas por el complemento, en donde solo se presentó una reacción adversa categorizada como muy frecuentes ( se presenta en 1 de cada 10 pacientes) la cual es cefalea. Por otra parte, infecciones bacterianas, trastornos de la sangre, trastornos del sistema inmunológico, trastornos inmunológicos y otras reacciones adversas se categorizan como raras (se presenta en 1 de cada 10.000 pacientes), observando que a pesar de ser las reacciones que más cuidado se deban tener un nivel clínico, se presentan con muy poca frecuencia [5].

Al llevar a cabo la búsqueda del estado del principio activo en Colombia, solo se encuentra un producto con nombre comercial “SOLIRIS® 300 mg “con registro Invima en trámite de renovación. En la tabla 1. Se muestra el estado actual en el país del principio activo Eculizumab.

Fuente: Consulta Datos de Producto INVIMA

No obstante, se evidencio la evaluación del registro sanitario de ELIZARIA® medicamento que contiene por cada mL 10mg de Eculizumab por parte de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos en julio del 2020 , en donde se recomendó la negación del registro sanitario para este producto, debido a la falta de documentación que no permitió establecer un balance riesgo beneficio favorable sobre el producto de referencia [6]

Se hace énfasis que cuando un producto farmacéutico es ilegítimo significa que no cumple con las normas de calidad, eficacia y seguridad porque no tienen ningún registro legal en las instituciones sanitarias correspondientes. Adicionalmente existe la posibilidad de que los componentes, principio activo, concentración y envase sean correctos o incorrectos, esto implica una alta probabilidad de morbilidad y mortalidad en pacientes que por error son tratados con este medicamento fraudulento ya que se desconoce las características y calidad de fabricación que en la mayoría de casos de productos fraudulentos las condiciones de elaboración son muy bajas. Por estas características de los medicamentos fraudulentos, estos pueden provocar efectos secundarios como reacciones alérgicas, agravación de la condición médica y en algunos casos la muerte [7].

Por esta razón, se debe tener discreción con la implementación en terapia y adquisición de medicamentos fraudulentos, ya que la compra o utilización de productos falsificados puede dar lugar a complicaciones en la salud. Se recomienda siempre que se vaya a adquirir un medicamento revisar si este posee registro sanitario vigente, además de evitar la compra de medicamentos en sitios no autorizados para su venta, y revisar cuidadosamente la compra en sitios o páginas web, pues muchas de estas ventas de medicamentos por medio de páginas web pueden corresponder a publicidad engañosa.

Para reportar productos fraudulentos en Argentina, se debe hacer ante el Sistema Nacional de Farmacovigilancia perteneciente a la unidad de administración nacional de medicamentos, alimentos y tecnología médica (ANMAT) a la línea (+54-11) 4340-0866, en la Sede Alsina (Alsina 665/671 ,1º piso, Entrepiso, ciudad Autónoma de Buenos Aires - CP C1087AAI) oa los correos   pesquisa@anmat.gov.ar . y  depto.snfvg@anmat.gob.ar    usando la hoja de notificación con: datos del paciente, descripción del evento adverso y datos complementarios, datos del medicamento sospechoso y datos del notificador.

En caso de requerirse realizar un reporte de eventos adversos en Colombia, se debe notificar al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 39167 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co; una de las formas más prácticas de realizarlo es por medio del aplicativo eReporting dispuesto por el INVIMA (Primary eReporting (who-umc.org)), el cual trae consigo una guía que dispone de las instrucciones para llevar a cabo el informe: Instructivo+ Reporte+de+PRM+por+parte+de+Pacientes+y+otros+actores+del+Sistema+de+Salud+Colombiano+-+eReporting.pdf (invima.gov.co).

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REFERENCIAS

1. ANMAT advierte sobre nuevo lote ilegítimo del producto SOLIRIS [Internet]. Argentina.gob.ar. 2021 [citado el 26 de enero de 2022]. Disponible en: www.argentina.gob.ar/noticias/anmat-advierte-sobre-nuevo-lote-ilegitimo-del-producto-soliris

2. WHOCC. WHOCC - ATC/DDD Index [Internet]. Whocc.no. [citado el 26 de enero de 2022]. Disponible en: www.whocc.no/atc_ddd_index/

3. Carretero Colomer M. Eculizumab. Offarm [Internet]. 2009 [citado el 26 de enero de 2022];28(4):100–1. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo -eculizumab-13136831

4. FICHA TECNICA SOLIRIS 300 mg CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION [Internet]. Aemps.es. [citado el 26 de enero de 2022]. Disponible en: cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/07393001/FT_07393001.html

5. Eculizumab. [citado el 26 de enero de 2022]; Disponible en: go.drugbank.com/drugs/DB01257

6. INVIMA. Comisión revisora, Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos, Acta No 13 de 2020.

7. Boehringer-ingelheim.mx. [citado el 26 de enero de 2022]. Disponible en: http://boehringer -ingelheim.mx/sosteniblidad/sobre-nosotros/peligros-de-los-medicamentos-falsificados

El INVIMA emitió el 20 de enero de 2022 la Alerta No. 002-2022: Comercialización fraudulenta del producto “DNP 350 MG (2,4-DINITROPHENOL) cápsulas de suplemento dietario” promocionado para la pérdida de peso, mejorar la imagen corporal y el rendimiento físico. Este producto se notificó como fraudulento ya que no presenta Registro Sanitario, por tal motivo no ofrece garantías de calidad, seguridad y eficacia. Además, no se conoce su contenido real, trazabilidad, condiciones de almacenamiento y transporte. (1)

Este producto ya había sido señalado como fraudulento en 2015 y han habido varias alertas señalando el riesgo que tiene sobre la salud, adicionalmente tiene una alerta mundial por parte de la interpol indicando el riesgo que representa su consumo, señalando lo siguiente: “…Este producto se utilizó en la década de 1930 para estimular el metabolismo e inducir pérdida de peso, pero se retiró rápidamente debido a efectos secundarios graves. Y, específicamente, su alto riesgo de mortalidad que resultó en la muerte de numerosos pacientes que habían tomado el producto...”. (1)

El 2,4-dinitrofenol es un colorante tóxico, utilizado en estudios bioquímicos de procesos oxidativos donde desacopla la fosforilación oxidativa. También se utiliza como estimulante metabólico. Se absorbe en el tracto gastrointestinal cuando se ingiere, debido a que es un compuesto lipofílico y tiene bajo peso molecular, se absorbe rápidamente por difusión pasiva, se une a las proteínas plasmáticas y se distribuye a los órganos y tejidos. El DNP se metaboliza principalmente por la reducción de los grupos nitro promovidos por nitroreductasas microsomales y citosólicas, utilizando NADPH como cofactor. (2)

Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa

DNP disminuye la formación de enlaces de fosfato de alta energía en las mitocondrias y al mismo tiempo estimula el consumo de oxígeno sistémico. Este efecto disociativo se conoce como desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. DNP interfiere con la vía de producción de energía final al impedir la absorción de moléculas de fosfato inorgánico en las mitocondrias (3). Esto da como resultado la inhibición de todos los procesos que requieren energía y la acumulación extramitocondrial de fosfato inorgánico (4). DNP también actúa como un ionóforo químico, deteniendo la conversión de energía final al exportar los iones de protones (H +) necesarios para la producción de ATP a través de la membrana mitocondrial al aumentar la fuga basal de protones. Este cambio en el gradiente electroquímico de protones da como resultado que la energía potencial se disipe como calor, en lugar de convertirse en ATP, con un rápido consumo de calorías. La producción de calor representa una falla en la homeostasis termorreguladora, lo que lleva a una hipertermia incontrolada (5). DNP produce su efecto glicolítico a través de su efecto sobre el proceso de contracción muscular. El consumo de carbohidratos aumenta notablemente en presencia de DNP, lo que permite una rápida pérdida de peso cuando se toma DNP en pequeñas dosis. (4)

EFECTOS ADVERSOS

Según la información recopilada de un artículo de revisión publicado en febrero del 2020, en el que se habla de la toxicidad reportada por el 2,4-DNP, se comenta que aparte del aumento del metabolismo basal y la pérdida de peso (función con la que es comercializado), los síntomas descritos con mayor frecuencia después de la exposición aguda son hipertermia, náuseas, vómitos, confusión, mareos, dolor de cabeza, agitación, dificultad para respirar, dolor de espalda y abdominal, taquicardia, diaforesis y taquipnea. Adicionalmente, la exposición oral crónica provoca lesiones cutáneas y oculares y efectos perjudiciales en la médula ósea, el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. Además, la insuficiencia renal aguda es otra consecuencia grave de la toxicidad, evidenciada por la existencia de necrosis tubular, demostrada en autopsias de casos fatales.

Adicionalmente, los informes de muerte generalmente se refieren a dosis letales de 20 a 50 mg/kg de peso corporal, también se han descrito muertes por dosis de 2,4-DNP inferiores a 5 mg/kg. (6)

Aunque aún no hay un tratamiento para la intoxicación con 2,4-DNP; para evitar la absorción del compuesto, se recomienda emplear carbón activado. La hipertermia debe minimizarse enfriando el cuerpo mediante baños fríos, administración de benzodiazepinas o dantroleno. La ansiedad y la agitación también se pueden tratar con la administración de benzodiazepinas. Para comprobar posibles cambios en el estado de conciencia, es habitual utilizar la escala de coma de Glasgow. (6)

Fuente: INVIMA (1)

Recomendaciones para los consumidores del producto:

1. Suspenda de inmediato su uso, debido a los riesgos que pueden representar para su salud.
2. Informe de manera inmediata al Invima oa los Entes de Salud Territoriales los datos que conozca sobre los establecimientos donde se distribuye o comercialice este producto.
3. Si ha presentado algún evento adverso, asociado a su consumo, repórtelo de manera inmediata como se indica en el sitio web del Invima en el menú Medicamentos y productos biológicos > Consultas y servicios en línea > Reporte de PRM por parte de Pacientes y otros actores del Sistema de Salud Colombiano o consulte a través del correo electrónico que se encuentra al final de esta alerta.(1)
4. Revise la publicidad que puede aparecer por medios informáticos como redes sociales o páginas en internet donde ofrecen venta de productos y tratamientos para adelgazar, porque puede tratarse de productos fraudulentos. Verifique el tipo de productos que se adquirieron por estos medios

Recomendaciones para los profesionales de la salud

1. En el evento de encontrar pacientes que consuman “DNP 350 MG (2,4- DINITROPHENOL) cápsulas suplemento dietético se debe indicar la suspensión del consumo del mismo e informar sobre los posibles riesgos para la salud que se podrían presentar.
2. Notifique al Invima sobre la compra del producto mencionado con los datos suministrados por los pacientes sobre la dirección y medio de compra del producto fraudulento.(1)

RECOMENDACIONES PARA IDENTIFICAR PRODUCTOS FRAUDULENTOS

El Invima recomienda:

- Buscar el registro sanitario del producto en la etiqueta, si no se encuentra abstenerse de consumir el producto.

- Consultar el número de registro sanitario y verificar que la información coincide.

- Desconfiar de productos milagrosos, avisos como pérdida de peso disminuir la calvicie o devolución del dinero

- Debe realizar las verificaciones en cualquier producto que adquiera, ya sea de manera personal o vía internet.(7)

Para más información sobre esta alerta, haga clic  aquí

REFERENCIAS

(1) Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA. ALERTA SANITARIA. Dirección de medicamentos y Productos Biológicos. DNP 350 MG (2,4- DINITROPHENOL) cápsulas suplemento dietario. [Internet]. [Consultado 25 de enero 2022]. Disponible en: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2022/Enero/Alerta%20No_%20%23002-2022%20-%20DNP%20350%20MG%20(2%2C4-%20DINITROPHENOL)%20ca%CC%81psulas%20suplemento%20dietario%20.pdf

(2) Harris MO, Corcoran JJ., Perfil toxicológico de dinitrofenoles, Registry AfTSaD ed, Atlanta. (1995)

(3)  Issekatz B. Efecto del propranolol en la intoxicación por dinitrofenol. Arch Int Pharmacodyn. 1984; 272 :310–319.

Autores. Título [Internet]. Lugar: Editor; año [revisión; consultado]. Disponible en: url.

(4)Simon, E., MECHANISMS OF DINITROPHENOL TOXICITY, London, Departamento de Botánica, King´s College, 1953, Consultado el 25/01/2022, Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1469-185X.1953.tb01389.x

(5) Frederic L. Hoch, M.D.; Frances P. Hogan ,  Hyperthermia, Muscle Rigidity, and Uncoupling in Skeletal Muscle Mitochondria in Rats Treated With Halothane and 2,4-Dinitrophenol, Anesthesiology March 1973, Vol. 38, 237–243. Consultado el: 25/01/20221, Disponible en: https://pubs.asahq.org/anesthesiology/article/38/3/237/24335/Hyperthermia-Muscle-Rigidity-and-Uncoupling-in

(6) ​​Sousa D, Carmo H, Roque Bravo R, Carvalho F, Bastos ML, Guedes de Pinho P, Dias da Silva D. Diet aid or aid to die: an update on 2,4-dinitrophenol (2,4-DNP) use as a weight-loss product. Arch Toxicol. 2020 ;94(4):1071-1083

(7)Invima, agosto de 2019, Consultado el 28/01/2022, Disponivle en: https://www.invima.gov.co/como-identificamos-un-suplemento-dietario-fraudulento

En la actualidad, las redes sociales tienen una gran influencia en la vida diaria de las personas, y especialmente en los jóvenes [1] y es por esto que muchos de los comportamientos y decisiones tomadas en el ámbito de la salud tienen influencia social.  Esto es un factor que puede ser tomado como una oportunidad para promover el uso racional de medicamentos, así como para mantener al público en general actualizado en temas de salud, terapias emergentes, entre otros. [2][3] Pero esta influencia social en algunas ocasiones es utilizada por personas que transmiten el efecto contrario, causando desinformación del uso del medicamento y poniendo en riesgo la salud del público que reproduce las prácticas que promueven. [3][4]

En relación a lo anterior, el 20 de enero de 2022, la Agencia Nacional para la Seguridad de Medicamentos y Productos Sanitarios de Francia (ANSM) emitió una alerta para advertir sobre los riesgos asociados al uso inadecuado de Periactina (ciproheptadina) como orexigénico con fines cosméticos, como ha sido promocionado en diferentes redes sociales. [5

La ciproheptadina es un fármaco derivado de la piperidina, que actúa como antagonista de histamina y antagonista de serotonina, teniendo efectos anticolinérgicos. Su mecanismo de acción se basa en competencia con la histamina por los receptores H1 en células de tracto gastrointestinal, vasos sanguíneos y el tracto respiratorio [6]. Este fármaco es utilizado para diferentes condiciones alérgicas, entre las cuales se pueden destacar la rinitis (ya sea perenne o temporal), conjuntivitis causada por agentes inhalatorios o comidas, algunas manifestaciones de alergia de la piel no complicadas como la urticaria o el angioedema, anafilaxis, entre otras. [6,7] La ciproheptadina es administrada vía oral y la dosificación es determinada por el médico tratante [6].

Entre las reacciones más comunes de la ciproheptadina se asocian el incremento del apetito, así como el aumento de peso, efectos gastrointestinales como diarrea, náuseas, vómitos y xerostomía; somnolencia, ataxia, irritabilidad y otros efectos sobre el sistema nervioso central  [7].  Por otra parte es posible observar reacciones adversas menos frecuentes que son de mayor gravedad como los son la hepatitis, falla hepática y shock anafiláctico [6]. Recientemente, Lulebo y colaboradores, en una publicación expusieron los riesgos asociados al uso de la Ciproheptadina de manera indiscriminada para la obtención de peso como lo promueven diferentes influenciadores de las redes sociales, descubriendo que este tipo de prácticas están llevando a la población de Kinshasa (Capital de la república del Congo) a sufrir de serios problemas de obesidad [8].

En la TABLA 1 se presentan los productos que se encuentran actualmente en el mercado colombiano, donde se evidencian los distintos nombres con los que es comercializado este producto, así como su registro sanitario, el estado del registro y la indicación aprobada para los medicamentos con registro sanitario vigente. Esta información fue recolectada a través de la consulta de registros sanitarios del INVIMA, [9] donde se realizó la búsqueda por principio activo (Ciproheptadina) en el grupo de medicamentos.

FUENTE: INVIMA [9]

Como se puede observar en la TABLA 1, existen actualmente en Colombia dos productos, con principio activo de Ciproheptadina, con registro sanitario vigente y uno en trámite de renovación. Lo que muestra que este producto a la fecha es comercializado en Colombia y que la única indicación permitida es la de su uso como antihistamínico. Es importante mencionar que aunque se reportan algunos usos fuera de indicación en los cuales puede ser usada la ciproheptadina como lo son: pérdida de apetito debido a una enfermedad crónica, síndrome serotoninérgico y espasticidad asociada a daño en la médula espinal [7]; en Colombia, estas indicaciones fueras de especificación no se encuentran aprobadas, ya que estas no se encuentran incluidas en el listado de medicamentos UNIRS actualizado en noviembre de 2021 [10]. 

Por lo anterior, aunque la ciproheptadina solo debe ser comercializada bajo fórmula médica, es importante crear conciencia ciudadana del uso adecuado de este medicamento y no desviar la utilización a otros fines, como los usos cosméticos y prácticas inseguras que son promocionadas y publicitadas en las redes sociales que impulsan su uso como agente orexigénico, es decir, que ayuda al aumento de peso. De igual forma,  es importante que los profesionales de la salud realicen educación sanitaria para explicar a los pacientes los riesgos asociados a este tipo de prácticas, y que se informe al Invima y a los Entes Territoriales si se tiene conocimiento de establecimientos o páginas web donde se realice publicidad engañosa y prácticas e usos inseguros de este producto.

En caso de identificar algún caso donde se utilice cualquier productos de la Ciproheptalina con fines diferentes a los aprobados por indicación INVIMA, puede reportarlo al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, o por medio del aplicativo eReporting dispuesto por el INVIMA (Primary eReporting (who-umc.org)), el cual trae consigo una guía que dispone de las instrucciones para presentar el reporte: Instructivo+Reporte+de+PRM+por+parte+de+Pacientes+y+otros+actores+del+Sistema+de+Salud+Colombiano+-+eReporting.pdf (invima.gov.co).

Para obtener más información sobre esta alerta,  siga este enlace https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/periactine-4-mg-cyproheptadine-risques-lies-a-lutilisation-non-conforme-comme-orexigene-a-des-fins-esthetiques

REFERENCIAS

[1] Jácome PM. “LAS REDES SOCIALES Y SU INFLUENCIA EN LOS ADOLESCENTES”. [Facultad de Ciencias Humanas Y Educación]: Universidad Técnica de Cotopaxi; 2017

[2] Centola D. Social media and the science of health behavior. Circulation [Internet]. 2013;127(21):2135–44. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.101816

[3]Jiménez-Marín G, Bellido-Pérez E, Trujillo Sánchez M. Publicidad en Instagram y riesgos para la salud pública: el influencer como prescriptor de medicamentos, a propósito de un caso. Rev esp comun salud [Internet]. 2021;12(1):43. Disponible en: http://dx.doi.org/10.20318/recs.2021.5809

[4] Recomendaciones “interesadas” de medicamentos: ilegal y peligroso [Internet]. www.ocu.org. 2020 [citado el 3 de febrero de 2022]. Disponible en: https://www.ocu.org/salud/medicamentos/consejos/desinformacion-publicidad-medicamentos

[5] Information de sécurité - Periactine 4 mg (cyproheptadine) : ri - ANSM [Internet]. Sante.fr. [citado el 3 de febrero de 2022]. Disponible en: ansm.sante.fr/informations-de-securite/periactine-4-mg-cyproheptadine-risques-lies-a-lutilisation-non-conforme-comme-orexigene-a-des-fins-esthetiques

[6] Paton DM and Webster DR. Clinical Pharmacokinetics of H1-Receptor Antagonists (The Antihistamines). Walthman (MA): UpToDate; 2022 [citado el 4 de febrero de 2022]. Disponible en: www.uptodate.com

[7](Ciproheptadine). En: IBM Micromedex® DRUGDEX® [Versión electrónica]. IBM Watson Health/EBSCO Information Services, Greenwood Village, Colorado; Cambridge, Massachusetts, USA. [Citado el 4 de febrero de 2022] Disponible en: https://www.dynamed.com.

[8] Lulebo AM, Bavuidibo CD, Mafuta EM, Ndelo JD, Mputu LCM, Kabundji DM, et al. The misuse of Cyproheptadine: a non-communicable disease risk behaviour in Kinshasa population, Democratic Republic of Congo. Subst Abuse Treat Prev Policy [Internet]. 2016;11(1):7. Disponible en: dx.doi.org/10.1186/s13011-016-0051-8

[9] INVIMA. Consulta datos de productos. [Internet]. [citado el 4 de febero 2022]. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[10] SISPRO. Lista Unirs. [Internet]. [Citado el 4 de febrero de 2022]. Disponible en: https://www.sispro.gov.co/central-prestadores-de-servicios/Pages/MIPRES.aspx

La FDA (Food and Drug Administration) emitió un comunicado el pasado 21 de enero del 2022 informando la aparición de problemas dentales tales como caries, infecciones orales y pérdidas dentales en pacientes tratados con tabletas o películas sublinguales de buprenorfina que requiere disolución en la cavidad bucal. [1]

La buprenorfina es un opioide empleado para el tratamiento del dolor intenso y actúa como agonista parcial débil del receptor opioide µ y antagonista débil del receptor opioide kappa. Su mecanismo de acción favorece principalmente su adherencia al receptor opioide µ, desplaza a los opioides de menor afinidad y activa al receptor en un menor grado que otros opioides con acción intrínseca más potente. Clínicamente, representa un inicio de acción lento y una vez alcanza una determinada dosis, los efectos de la buprenorfina se estabilizan. Actúa cambiando la forma en que el cerebro y el sistema nervioso responden al dolor y en las dosis adecuadas, disminuye los efectos placenteros de otros opioides, convirtiéndose en uno de los fármacos preferidos para tratar los trastornos por uso de opioides (OUD). [2

La administración de buprenorfina puede presentar interacciones con otros fármacos y sustancia como:

● Benzodiacepinas: Aumenta el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma y muerte debido al efecto depresor aditivo sobre el SNC

● Medicamentos Serotoninérgicos: Aumenta el riesgo de padecimiento del síndrome serotoninérgico (Actividad aumentada del SNC que puede llegar a ocasionar la muerte)

● Alcohol: La acción sedante de la buprenorfina se ve aumentada por la ingesta de alcohol.

●Naltrexona: Puede antagonizar los efectos farmacológicos de la buprenorfina. 

● Depresores del SNC: Potencia acción depresora del SNC

● Analgesicos Opioides: Compite con los opioides agonistas completos disminuyendo los efectos analgésicos de éstos (Uso para tratar OUD)

● Inhibidores del CYP3A4: Metabolismo de la buprenorfina está mediado por las isoenzimas de este citocromo, ocasionando una disminución del aclaramiento de la buprenorfina. (puede ser necesario disminuir la dosis si se asocian con inhibidores potentes de la CYP3A4)

● Inductores del CYP3A4: Inducen el metabolismo y pueden causar un mayor aclaramiento de la buprenorfina

● Inhibidores de la MAO (IMAO): Puede ocasionar una exacerbación de los efectos de los opioides 

Adicionalmente, se puede presentar la aparición de algunas reacciones adversas asociadas al tratamiento, para el caso de la buprenorfina  dentro de las RAM´s más frecuentes reportadas se encuentran [6,7]:

●Trastornos Psiquiátricos: Estado de confusión, drogodependencia y alucinaciones.

●Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, mareos y cefalea.

●Trastornos vasculares: Hipotensión.

●Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Depresión respiratoria y broncoespasmo.

●Trastornos gastrointestinales: Náuseas y vómitos.

●Trastornos en la Piel y Tejido Subcutáneo: Prurito, erupción cutánea, hiperhidrosis y edema angioneurótico.  

Desde la aprobación del fármaco se han reportado a la FDA un aproximado de 305 casos de problemas dentales en pacientes tratados con buprenorfina, de los cuales el 43% fueron catalogados como casos graves que llegaron hasta la pérdida completa de piezas dentales. Pese a esto, cabe resaltar que el consumo de cualquier medicamento trae consigo la probabilidad de aparición de efectos adversos, aun cuando estos son administrados según las indicaciones sugeridas. Adicionalmente, también es importante saber que todas las personas responden de manera diferente a un tratamiento y en el caso de la buprenorfina, se ha logrado identificar que sus beneficios en el tratamiento para trastorno por uso de opioides (OUD) y el dolor, supera los riesgos que se reportan.[1]   

En Colombia, El Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) aprueba el uso de buprenorfina en forma de tabletas sublinguales y parches transdérmicos, no obstante, actualmente sólo los medicamentos en presentación de parche transdérmico cuentan con registro sanitario vigente el cual se encuentra en trámite de renovación. [3

Dentro de las recomendaciones sugeridas para los pacientes que están en tratamiento con buprenorfina, está continuar con el tratamiento según lo prescrito y no suspenderlo abruptamente sin antes consultar con el médico tratante. También se recomienda que los pacientes tratados con buprenorfina tomen medidas adicionales que contribuyan a disminuir el riesgo de aparición de problemas dentales, para lo cual, se recomienda tomar un sorbo de agua y distribuirlo por toda la cavidad bucal con el fin de eliminar la mayor cantidad de medicamento residual que pudiese haber quedado, y además, también se sugiere esperar un período de aproximadamente 1 hora posterior a la toma del medicamento para realizar el lavado de dientes respectivo. Como medida preventiva, se recomienda agendar visitas de rutina con el odontólogo con el fin de hacer un seguimiento de la salud bucal e implementar planes personalizados de prevención de caries y demás problemas que se puedan suscitar. Para esto es importante que se notifique al odontólogo desde un inicio que se encuentra en tratamiento con buprenorfina.[1]

Por otra parte, el profesional de la salud tratante, debe indagar antes de iniciar el tratamiento con buprenorfina, si el paciente presenta antecedentes en su salud bucal, y advertir que el uso de buprenorfina administrada por vía mucosa oral puede generar problemas dentales como caries, abscesos o infecciones dentales y, en algunos casos, la pérdida total de dientes, por lo cual, es importante acudir de manera rutinaria al odontólogo para hacer un seguimiento de su salud bucal. Además, es recomendable que el profesional encargado, envíe a los pacientes una consulta odontológica lo antes posible una vez iniciado el tratamiento, para hacer una evaluación dental inicial como punto de referencia y una evaluación del riesgo de sufrir problemas bucales, con el fin de establecer un plan preventivo. finalmente, el profesional debe educar al paciente en cuanto a las estrategias recomendadas para prevenir la aparición de problemas dentales y mantener una buena salud bucal, como los enjuagues una vez es administrar el medicamento y los lavados dentales posteriores a estos. [1]

Para contribuir con el seguimiento y reporte de problemas dentales en pacientes medicados con buprenorfina. El INVIMA cuenta con una plataforma de farmacovigilancia en donde profesionales de la salud y pacientes pueden informar cualquier efecto adverso que hayan presentado. Para acceder a la plataforma virtual del INVIMA, puede hacer clic en el siguiente enlace  http://www.invima.gov.co/  y seguir el instructivo para registro y reportar en la plataforma de farmacovigilancia haciendo clic aquí:

REFERENCIAS

[1] Food and Drug Administration. (21/01/2022). FDA warns about dental problems with buprenorphine medicines dissolved in the mouth to treat opioid use disorder and pain. Recuperado de: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/la-fda-advierte-sobre-problemas-dentales-con-los-medicamentos-de-buprenorfina-de-disolucion-oral

[2] Drugbank. Buprenorphine. Recuperado de: https://go.drugbank.com/drugs/DB00921

[3] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). (07/2021). Normas Farmacológicas. Recuperado de: https://www.invima.gov.co/documents/20143/795611/Normas+farmacologicas+OCTUBRE+2021.pdf

[4] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA).  Consulta de registro sanitario. http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[5] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA).Reporte de Problemas Relacionados con Medicamentos por parte de Pacientes y otros actores del Sistema de Salud Colombiano – eReporting.  Recuperado de: https://www.invima.gov.co/documents/20143/851927/Instructivo+Reporte+de+PRM+por+parte+de+Pacientes+y+otros+actores+del+Sistema+de+Salud+Colombiano+-+eReporting.pdf

[6] Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica. Prospecto buprenorfina transdérmica 5, 10, 20 mg. Recuperado de: https://www.aemps.gob.es/

[7] Buprenorfina: analgésicos. Rodríguez Carranza R(Ed.), (2015). Vademécum Académico de Medicamentos. McGraw Hill. Recuperado de: https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1552&sectionid=90367935

La FDA de los Estados Unidos (Food and Drug Administration) informa del retiro voluntario de un lote de propionato de clobetasol USP, 0,05% cuya forma farmacéutica es un ungüento envasado en un tubo de aluminio de 60 g, esto debido a que en pruebas de rutina realizadas por la empresa Taro Pharmaceuticals USA, Inc. propietaria del mismo, se encontró presencia de la bacteria  Ralstonia picketttii  (“R.pickettii”) y aunque ésta en personas sanas con la piel intacta no causa daño a la salud, por el contrario en personas inmunosuprimidas o con la piel lesionada debido a quemaduras, abrasiones u otra lesión si puede dañar la salud si pasa al torrente sanguíneo causando sepsis, meningitis, neumonía, entre otras.[1]

El lote al que se le hace el retiro voluntario es:

Es importante aclarar que la compañía ya se comunicó con los dos distribuidores mayoristas del mercado estadounidense a los cuales les distribuyo el lote contaminado entre el 16 de noviembre y el 6 de diciembre del 2021 y se espera que ellos a la vez se comuniquen con los distribuidores minoristas para que se haga la recolección del lote de la forma más eficiente, además a la fecha Taro Pharmaceuticals USA no ha recibido llamadas sobre efectos adversos debido a este lote.[1]

El propionato de clobetasol se encuentra en la categoría farmacológica como corticosteroide de uso tópico y se indica en la dermatosis sensible a corticoides como dermatitis o psoriasis, erupciones liqueniformes, lupus eritematoso discoide u otra patología que no responda a corticoides menos potentes. De este fármaco se conocen varios mecanismos de acción entre ellos se encuentra la unión a los receptores esteroídicos intracelulares por lo cual se forma un complejo que estimula la producción de la proteína lipocortina que a su vez inhibe la fosfolipasa A2 llevando a la disminución de la producción de mediadores proinflamatorios como prostaglandinas y leucotrienos, además este fármaco reduce otros mediadores proinflamatorios directamente.[2]

Adicionalmente disminuye la migración celular de macrófagos y leucocitos  a las áreas lesionadas, revierte la vasodilatación y limita la permeabilidad vascular dando como resultado la diminución del edema, el eritema y el prurito; se conoce que el mecanismo por el cual reduce la hiperplasia tisular presente en los procesos psoriaticos es por que suprime la síntesis de ADN (efecto antimitótico).Entre los efectos adversos se encuentran eczema, eritema, foliculitis, reacción a la aplicación del fármaco, cefalea, quemazón localizada, nasofaringitis, entre otros.[2,3]

En Colombia se comercializa el propionato de clobetasol en diferentes formas farmacéuticas como se observa en la tabla 2, entre ellas se encuentran los ungüentos, aunque en el país solo la distribuye dos empresas; es importante mencionar que ninguno de los registros sanitarios vigentes en este momento en Colombia es de Taro Pharmaceuticals USA, Inc. Y el lote correspondiente a la alerta solo se distribuyó en Estados Unidos.

Recomendaciones pacientes:

- Se recomienda que solo adquiera y consuma propionato de clobetasol baja prescripción médica, debido a sus efectos adversos y a que no es un medicamento de primera línea en la dermatitis o psoriasis.

- Se recomienda a los usuarios de este medicamento que lo hayan adquirido cerca a la fecha de la declaración que realicen la revisión del lote y la fecha de vencimiento con la finalidad de conocer si tienen alguno de las unidades vendidas y se realice la respectiva devolución.[1]

Recomendaciones a profesionales de salud:

- Se recomienda a los profesionales de salud revisar si han prescrito el medicamento cerca a la fecha de la alerta con el fin de revisar si los pacientes adquirieron este lote y lo devuelvan.[1]

- La prescripción de este medicamento se debe realizar con precaución solo en caso de que el paciente no responda a corticoides menos potentes.

Recomendaciones a distribuidores minoritarios:

- La FDA recomienda que realicen la revisión si poseen este lote dentro de su stock con la finalidad de realizar la devolución. [1]

Si se quiere reportar reacciones adversas o problemas respecto a calidad de este medicamento se puede informar al programa MedWatch Adverse Event Reporting de la FDA por cualquiera de los siguientes medios [1]:

- En línea llenando el formulario que aparece en el enlace.

-Correo postal llenado el formulario que se descarga en el enlace o llamando a 1-800-332-1088 solicitando el formulario y devolviéndolo por correo postal o por fax al 1-800-FDA-0178

Finalmente, si el paciente presenta algún efecto adverso en Colombia no olvidar reportarlo en Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 39167 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co; una de las formas más sencilla de hacerlo es por medio del aplicativo eReporting dispuesto por el INVIMA (Primary eReporting (who-umc.org)), el cual cuenta con una guía “Instructivo reporte de PRM por parte de Pacientes y otros actores del Sistema de Salud Colombiano eReporting” (invima.gov.co)" que dispone de las instrucciones para llevar a cabo el reporte.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/taro-pharmaceuticals-usa-issues-voluntary-nationwide-recall-clobetasol-propionate-ointment-usp-005

REFERENCIAS

[1]Center for Drug Evaluation, Research. Taro Pharmaceuticals U.S.A. Issues Voluntary Nationwide Recall of Clobetasol Propionate Ointment USP, 0.05%, 60 g Tubes, Lot AC13786 Due to Microbial Contamination [Internet]. U.S. Food and Drug Administration. 2021 [citado el 12 de enero de 2022]. Disponible en: www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/taro-pharmaceuticals-usa-issues-voluntary-nationwide-recall-clobetasol-propionate-ointment-usp-005

‌[2]Clobetasol.[Internet]. Idoctus.com. [citado el 12 de enero de 2022]. Disponible en: https://co.idoctus.com/consulta/medicamento/idpa/3251/todo

[3] UpToDate. Clobetasol: información sobre medicamentos [Internet]. Uptodate.com. [citado el 12 de enero de 2022]. Disponible en: https://www-uptodate-com.ezproxy.unal.edu.co/contents/clobetasol-drug-information?search=Clobetasol%20Propionate%20&source=panel_search_result&selectedTitle=1~60&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1#F152808

[4]Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Consulta datos de productos: Clobetasol propionato [Internet]. invima.gov.co. [citado el 12 de enero de 2022]. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

El importador Novartis de Colombia S.A notificó  al INVIMA-  Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, sobre la identificación de lotes del producto Losartán Potásico Sandoz®, contaminados con impurezas tipo azido y su posterior retiro  voluntario de los lotes productos Losartán potásico 50 mg -registro sanitario 2009M-0010223 y Losartán potásico Sandoz® 100 mg en Colombia(Ver tabla 1), como también en otros países Austria, Bélgica, China, República Checa, Francia, Dinamarca, Finlandia, Suecia, España, Italia, Holanda, Filipinas, Polonia, Portugal, Vietnam, Brasil, Hong Kong, Singapur, Suiza, Canadá, Alemania y Hungría [1].

El fármaco Losartán pertenece al grupo de antagonistas selectivos de receptores AT1, lo que implica una reducción en los efectos de la angiotensina II, esto se debe a que el losartán tiene una afinidad 1000 veces mayor por el receptor AT1 que por el receptor AT2. A su vez, el bloqueo de la unión de la angiotensina II con el receptor AT1 conduce a la relajación del músculo liso y la reducción de la presión arterial [2][3], motivo por el cual es uno de los agentes más empleados para el tratamiento de la hipertensión. En cuanto a los efectos adversos se ha descrito actividad genotóxica por parte de este tipo de impurezas, las cuales se conocen como 5-(4'-(azidometil)-[1,1'-bifenil]-2yl)-1H-tetrazol o AZBT por sus siglas en inglés[4], se produce una reacción con el ADN, especialmente con bases de guanina, evento que desencadena la aparición de mutaciones y el efecto genotóxico; se ha observado que la presencia de un grupo amino primario es la que confiere el efecto genotóxico, ya que algunas moléculas con estructura similar pero que carecen de este tienen un efecto genotóxico débil y que no es significativo. [2]

En Inglaterra hubo un retiro este producto por superar los límites umbral de impurezas de tipo azido en Junio del 2021 [5]pero en Colombia se emitió la alerta de retiro voluntario en septiembre del 2021 por parte de la multinacional suiza Novartis [1], con base a lo anterior cabe la posibilidad que el producto, perteneciente a los lotes reportados (ver tabla 1), hayan  logrado permear el mercado generando un impacto en la salud pública colombiana,ya que no es posible retirar todo el producto  del mercado debido a las distancias y  al pobre control de este medicamento en algunos lugares a nivel nacional, dificultando su retiro total del mercado. 

¿El ente regulador Colombiano cumplió con su misión institucional de gestionar el riesgo por uso o consumo de medicamentos, alimentos, dispositivos médicos y demás objetos de vigilancia sanitaria[6]?, por lo pronto su actuación fue reactiva más no proactiva, y no gestionó el riesgo  adecuadamente. Hasta el momento no es claro el impacto en la salud pública colombiana que generó este medicamento fuera de especificaciones.

Actualmente se encuentra documentado que los contaminantes de tipo azida se consideran genotóxicos y mutagénicos [7], afortunadamente existen guías de la  ICH M7- ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK; Estas guías  indican que cualquier contaminante que pueda generar mutagenicidad debe ser controlado y parametrizado, estableciendo niveles umbrales de exposición[8]; cabe resaltar que las impurezas de tipo azido en la familia SARTAN hasta este momento se encuentran en estudio, siendo los autores (Gibala et Al), los primeros en demostrar una propuesta de validación de método para cuantificar y cualificar este tipo de impurezas en la síntesis de losartán (ver Fig. 2 Impurezas en la síntesis de la familia SARTAN), los autores además indican que los valores umbrales aceptados de las impurezas deben ser menores de 5 ppm [2]. 

Lo anterior demuestra la importancia de las Buenas Prácticas de Manufactura y el aseguramiento de la calidad. Salta a la vista que cualquier impureza debe ser caracterizada y determinada mediante control de calidad y gestión del riesgo; los fabricantes o proveedores de materias primas, laboratorios farmacéuticos y laboratorios de producción de medicamentos, no cumplieron su tarea de documentar como factor de riesgo la concentración de residuos de tipo azida, violando los principios del QbD- QUALITY BY DESIGN y su regla de oro - conozca todo sobre el producto y la mejora continua. Lo anterior demuestra los costos altos de no calidad que implican esta clase de errores, este caso sirve de referencia para que entes como la ICH, WHO y demás entes de control, regulación, 

En conclusión, como dijo el Gurú de la calidad GENICHI TAGUCHI, la función perdida, la cual establece la pérdida que la sociedad sufre como consecuencia de la mala calidad[9]; cabe destacar la importancia del ente regulador en gestionar el riesgo antes de que suceda, los costos de la no calidad pueden ser altos, pero son aún mayores sus consecuencias y el impacto que genera en la salud pública, enfatizar en que los proveedores de materias primas y plantas de producción de estos medicamentos tendrán un mayor control sobre las impurezas de tipo azido en la fabricación de la familia de los SARTAN, gestionar el riesgo y asegurar la calidad es de vital importancia para este tipo de productos.

RECOMENDACIONES [1] [2] [10] 

Recomendaciones a la comunidad en general 

• En caso de que usted conozca lugares en donde el medicamento sea comercializado o distribuidor debe informar a entes territoriales de la salud o directamente al INVIMA.
• En caso de estar consumiendo medicamentos con principio activo, losartán, de los lotes informados en la tabla 1, debe gestionar el cambio del producto con la entidad que le entrega sus medicamentos. 
• Si se encuentra consumiendo este medicamento y ha experimentado algún efecto adverso, debe reportarlo en el sitio web del INVIMA en “servicios de información al ciudadano” - “denuncias, quejas y reclamos” a través del siguiente enlace: www.invima. gov.co/peticiones-quejas-reclamamos-y-sugerencias    

Recomendaciones a profesionales de la salud

• En caso de encontrar pacientes que estén siendo administrados con losartán en las presentaciones y lotes informados en la tabla 1, deberá comunicar la información al paciente y facilitarle el cambio de los medicamentos. 
• Si identifica la comercialización o la distribución de medicamentos que como principio activo contengan losartán en las presentaciones y lotes descritos en la tabla 1 deberá reportarlo de manera inmediata al INVIMA. 
• Realizar un informe de los efectos adversos asociados al consumo de este medicamento al programa de farmacovigilancia del INVIMA.  
• Informar a los pacientes de la importancia de no suspender el tratamiento con losartán sin consultar a su médico y hacer de su conocimiento las consecuencias que esto puede traer para su salud.

Por favor reportar al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 2948700 Extensión 3916, 3921, y 3847 o el correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de informe FOREAM.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace

REFERENCIAS

[1]Septiembre 30. Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos [Internet]. Gov.co. 2009 [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Septiembre/Alerta%20No_%20%23243-2021%20-%20%20.pdf

[2] Jireš J, Gibala P, Kalášek S, Douša M, Doubský J. The determination of two analogues of 4-(azidomethyl)-1,1’-biphenyl as potential genotoxic impurities in the active pharmaceutical ingredient of several sartans containing a tetrazole group. J Pharm Biomed Anal. 2021;205(114300):114300

[3] Losartan. [citado el 10 de noviembre de 2021]; Disponible en: go.drugbank.com/drugs/DB00678

[4] Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. MHRA recalls contaminated Irbesartan- batches as precautionary measure [Internet]. GOV.UK. 2021 [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: www.gov.uk/government/news/mhra-recalls-contaminated-irbesartan-batches-as-precautionary-measure

[5]DCAT Value Chain Insights [Internet]. UK Regulators Recall Batches of “Sartan” Drug for Azido Impurities - DCAT Value Chain Insights; [consultado el 9 de noviembre de 2021]. Disponible en: www.dcatvci.org/top-industry-news/uk-regulators-recall-batches-of-sartan-drug-for-azido-impurities/.

[6] Qué hacemos - Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos [Internet]. Gov.co. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: www.invima.gov.co/que-hacemos

[7] Wild D, Kerdar RS. The inherent genotoxic potency of food mutagens and other heterocyclic and carbocyclic aromatic amines and corresponding azides. Zeitschrift für Lebensmitteluntersuchung und -Forschung A. 1998;207(6):428–33.

[8]Gmp-compliance.org. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: www.gmp-compliance.org/files/guidemgr/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf

[9]Castillo IRC. ANALISIS APLICACION DEL METODO DE DISENO EXPERIMENTAL [Internet]. Cloudfront.net. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: d1wqtxts1xzle7.cloudfront.net/45116014/ANALISIS-APLICACION-DEL-METODO-DE-DISENO-EXPERIMENTAL-with-cover-page-v2.pdf

[10] Australian Government Department of Health. Therapeutic Goods Administration. Azide impurity in “sartan” blood pressure medicines [Internet]. Gov.au. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: www.tga.gov.au/alert/azide-impurity-sartan-blood-pressure-medicines

El 4 de agosto de 2021, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos – Invima, alerta a la ciudadanía acerca de la falsificación y comercialización fraudulenta del producto  Keytruda® (pembrolizumab 100 mg/4ml) cuyo titular del registro sanitario es Merck Sharp and Dohme Colombia S.A.S. Por medio de una denuncia, se evidenció que el lote S027909 trata de imitar al producto original evidenciando diferencias marcadas en la etiqueta e inserto del producto fraudulento. Al tratarse de un producto fraudulento se desconoce su contenido real y por tanto, se desconoce de su calidad, seguridad y eficacia llegando a afectar la salud de aquellos que lo consuman [1]. 

Como se mencionó anteriormente, el producto objeto de falsificación corresponde al medicamento con nombre comercial Keytruda® y que lleva como principio activo el pembrolizumab. Según su clasificación ATC (L01XC18) este es un fármaco que se usa como agente antineoplásico y que hace parte del grupo de anticuerpos monoclonales, con una indicación orientada hacia el tratamiento de melanoma metastásico, cáncer de pulmón no microcítico (ambas indicaciones referidas en la alerta sanitaria), cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello y linfoma de Hodgkin [2]. Su  mecanismo de acción se basa en su alta capacidad de unión a la proteína de muerte celular del receptor de la superficie celular 1 (PD-1) que se encuentra en los linfocitos, ocasionando un antagonismo entre el fármaco y los ligandos endógenos del receptor (PD-L1 y PD-L2)[3]. Adicionalmente se pueden presentar efectos adversos de tipo grave dentro de los que destacan síndrome mano-pie debido a terapia citotóxica, hepatotoxicidad, lesión renal aguda, fallo multiorgánico, sepsis, neumonitis, miastenia gravis, enfermedad de injerto contra huésped, colitis inmuno-mediada, nefritis inmuno-mediada, endocrinopatías inmuno-mediada o trastornos de la tiroides [4].

En Colombia, en 2016 la Sala Especializada de medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora determinó que el principio activo pembrolizumab es una nueva entidad química en Colombia y lo incluyó en la norma farmacológica 6.0.0.0.N10. El 20 de febrero de 2017 se concede el registro sanitario N° 2017M-0017599 al titular Merck Sharp & Dome Corp del medicamento Keytruda®, en presentación de solución para infusión, cada vial por 4 mL contiene pembrolizumab 100 mg  [5] el cual se encuentra indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico y para carcinoma de pulmón de células no pequeñas, tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino, lo que se conoce como segunda línea de tratamiento [6]. 

A continuación se menciona un grupo de recomendaciones importantes a tomar en cuenta, tanto para pacientes como para profesionales de la salud, con el fin de evitar problemas o inconvenientes asociados con la ingesta de Keytruda®.

En primer lugar se hace un llamado a la comunidad en general a realizar una revisión completa de la etiqueta de todos los productos médicos que comprenden o reciben, haciendo especial énfasis en la identificación del registro sanitario, el cual es un código alfanumérico que debe empezar con las letras “RS” y el cual se completa con una serie de números. En la medida de lo posible y para mayor seguridad en el registro sanitario se recomienda consultar el código encontrado en el medicamento en el Sistema de trámites en línea del Invima [7].

Las recomendaciones específicas para los pacientes que hacen uso del medicamento incluyen el abstenerse de comprar o utilizar el lote S027909 del producto Keytruda® (pembrolizumab 100 mg/4ml), informar inmediatamente al Invima o entes de salud territoriales si se conoce de algún lugar donde se distribuya o comercialice y en caso de tomar el medicamento, reportar cualquier evento adverso al médico tratante, quien se encargará de evaluar si los síntomas presentados se relacionan con el uso de este producto y quien puede tramitar la un reporte formal al Invima [1].

Las recomendaciones dirigidas a los profesionales de la salud ya las IPS incluyen abstenerse de comercializar o indicar directamente productos del lote S027909 del medicamento en cuestión, poner en cuarentena aquellos que aún se encuentran en inventario o como muestra médica e informar a las entidades correspondientes en caso de encontrar alguno en el mercado. Por último es importante resaltar una medida dirigida a la Red Nacional de Farmacovigilancia, en el cual se solicita que desde los programas institucionales de Farmacovigilancia se realice la búsqueda activa para la detección de reacciones adversas que involucren este producto y se notifiquen al Invima [1] .

Si usted desea reportar un producto farmacéutico fraudulento debe dirigirse a la página web del Invima https://www.invima.gov.co/web/guest  e ingresar en: “Atención al ciudadano” – “Peticiones, quejas reclamos y sugerencias” – “Denuncia aquí”. Una vez ingrese, seleccione en Tipo de PQRSD “Denuncia Sanitaria” y seleccione como producto Denunciado “Medicamentos y productos biológicos”[8]. 

Si usted desea reportar efectos adversos relacionados con el producto debe visitar la pagina web del Programa Nacional de Farmacovigilancia del Invima farmacoweb.invima.gov.co/reportesfv/login/loginUsuario.jsp , registrarse mediante la creacion de un Usuario y Contraseña y registrar la información pertinente utilizando el formato de informe FOREAM. Para las IPS el informe de cualquier evento adverso se hace directamente con la Secretaría de Salud [1].

Si desea tener más información comuníquese con el Invima mediante su línea telefónica: (1) 2948700, o mediante su correo electrónico: invimafv@invima.gov.co.

Para más información sobre la alerta, siga este enlace

REFERENCIAS

[1] Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos. Alerta Sanitaria N° 181 - 2021. [Internet], 2021. [Consultado el 10 de noviembre de 2021] Disponible en: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Agosto/Alerta%20No_%20%23181-2021%20-%20Unidades%20fraudulentas%20del%20producto%20Keytruda%C2%AE%20(pembrolizumab%20100%20mg_4ml)%20lote%20S027909_%20.pdf 

[2] DrugBank. Pembrolizumab. [Internet] 2021. [Consultado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB09037

[3] Flynn JP, Gerriets V. Pembrolizumab.  Pembrolizumab. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. [Internet], 202. [Consultado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546616/

[4] Pembrolizumab. In: In Depth Answers [base de datos en Internet]. Greenwood Village (CO): IBM Corporation; 2021 [Consultado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: www.micromedexsolutions.com

[5] Ministerio de Salud y Protección Social. INVIMA. Resolución No. 2017006705 DE 20 de Febrero de 2017. [Internet]. [Consultado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: http://web.sivicos.gov.co/registros/pdf/15383164_2017006705.pdf

[6] Sistema de Trámites en Línea - Consultas Públicas [Internet]. [Consultado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: consultaregistro.invima.gov.co/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[7] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Sistema de trámites en línea Invima. Disponible en : http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[8] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos. 2021. https://www.invima.gov.co/web/guest

La alerta fue emitida por la Food and Drug Administration (FDA) el 14 de octubre de 2021 tras el anuncio de la empresa Lupin Pharmaceuticals, Inc. donde deciden retirar todas las tabletas de Irbesartán y de Irbesartán/Hidroclorotiazida al detectarse la presencia de la impureza de N-nitrosoirbesartan. [1]

El irbesartán pertenece al grupo de los antagonistas de angiotensina II ya que actúa bloqueando de forma selectiva la unión de la angiotensina II al receptor AT1. La formación de angiotensina II en el organismo se da en el sistema renina-angiotensina donde a través de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la angiotensina I forma angiotensina II, la cual al estimular la corteza suprarrenal permite la síntesis y secreción de aldosterona causando la disminución de la excreción de sodio y el incremento de la excreción de potasio y adicionalmente, la angiotensina II tiene acción vasoconstrictora a nivel del músculo liso vascular. El irbesartán tiene un efecto hipotensor, ya que al bloquear el receptor AT1 e impedir la unión de angiotensina II permite la vasodilatación y disminuye los efectos que causa aldosterona. De acuerdo con lo aprobado por la FDA, Irbesartán tiene indicación para nefropatía diabética e hipertensión arterial. [2]

Para el tratamiento de la hipertensión es común emplear la asociación Irbesartan/hidroclorotiazida cuando los pacientes no se encuentran controlados con monoterapia, ya que adicional a los efectos de Irbesartán, hidroclorotiazida es un diurético tiazídico y antihipertensivo, el cual ejerce su efecto sobre los túbulos renales incrementando la excreción de cloruro y sodio. Al ejercer el efecto diurético, indirectamente disminuye el volumen plasmático. [1, 2]

La presencia de la impureza N-nitrosoirbesartán representa un riesgo para la salud ya que se trata de una molécula formada por un grupo funcional nitroso, donde sus impurezas posiblemente son carcinógenas para los humanos. La formación de nitrosaminas se da mediante la reacción de ácido nitroso con una amina ya sea secundaria o terciaria. Sin embargo, esta reacción también se puede dar a partir de nitritos en medio ácido y teniendo en cuenta que la mayoría de los sartanes presentan en su estructura un anillo tetrazol, el cual para formarse requiere nitrito de sodio, es lo que posiblemente genera dichas impurezas. [3]   

Irbesartán cuenta con la aprobación de INVIMA y entre las indicaciones se encuentra que se emplea cómo antihipertensivo y se indica que es útil cómo coadyuvante en protección renal en pacientes que padecen diabetes mellitus tipo II.  [4] A continuación, en la tabla 1 se encuentran algunos de los productos con el fármaco Irbesartán aprobados por INVIMA en Colombia.

En importante tener presente está alerta en Colombia, puesto que, en el país no solo se comercializan y son ampliamente utilizados los productos irbesartán sino también, demás sustancias activas pertenecientes al grupo de los denominados “sartanes” ya que, cómo se mencionó anteriormente, la presencia de impurezas de N-nitrosaminas posiblemente está relacionada con el anillo tetrazol presente en la mayoría de estos productos [3]. Por lo anterior, no se debe descartar la posibilidad de encontrar este tipo de impurezas en los lotes comercializados en el país, lo cual, genera un riesgo para la salud de la población a quienes se les prescribe estos productos cómo tratamiento principalmente para la hipertensión.

Se recomienda a los pacientes no dejar de administrar los medicamentos pertenecientes al grupo de los “sartanes”, ante cualquier duda se debe asesorar por su médico tratante. Tenga en cuenta que el riesgo de encontrar impurezas de nitrosaminas es muy bajo. [6] Además, se recomienda siempre hacer uso adecuado y racional de los medicamentos siguiendo siempre las indicaciones del profesional de la salud.

En cuanto a los profesionales de la salud, se les recomienda hacer seguimiento a los pacientes en cuanto a los efectos adversos que puedan presentar, tener presente la importancia de estar atentos a los síntomas asociados al consumo de medicamentos pertenecientes al grupo de los “sartanes” y si encuentra alguna sospecha debe reportarla como se explica a continuación. 

Si desea reportar algún evento adverso asociado al consumo de medicamentos lo puede hacer a través del Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA llamando a la línea 2948700 Ext. 3916, 3921 y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co. También puede ingresar a la página de INVIMA www.invima.gov.co accediendo al Programa de Farmacovigilancia, ingresa al reporte de Eventos Adversos a Medicamentos, reporte en línea donde será dirigido al formato FOREAM. Las indicaciones las puede seguir a través de la guía citada [7]

Si desea consultar más información acerca de la alerta, puede seguir el siguiente enlace https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/lupin-pharmaceuticals-inc-issues-voluntarily-nationwide-recall-all-irbesartan-tablets-and-irbesartan    

REFERENCIAS 

[1] FDA. Recalls, Market Withdrawals, & Safety Alerts.  Lupin Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntarily Nationwide Recall of All Irbesartan Tablets and Irbesartan and Hydrochlorothiazide Tablets Due to Potential Presence of N-nitrosoirbesartan Impurity. (2021). Disponible en: https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/lupin-pharmaceuticals-inc-issues-voluntarily-nationwide-recall-all-irbesartan-tablets-and-irbesartan

[2] DynaMed [Internet].  Ipswich (MA): Servicios de información de EBSCO. c-2021. [cited 2021 Nov 24]. Available from: https://www.dynamed.com/

[3] Organización Mundial de la Salud [Internet]. (2019). [Citado 25 de noviembre de 2021]. Recuperado a partir de: https://www.who.int/es/news/item/20-11-2019-information-note-nitrosamine-impurities

[4] Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos. INVIMA. (2011). [Citado 25 de noviembre de 2021]. Recuperado a partir de: https://www.invima.gov.co/documents/20143/1266669/acta08med_2011.pdf/17498ccc-49f0-3135-3645-26273c0415d8?t=1561678515732

[5] Sistema de trámites en línea - Consultas datos de productos. [Internet]. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[6] EMA. Medicamentos denominados «sartanes»: las compañías deberán revisar los procesos de fabricación para evitar la presencia de impurezas de nitrosaminas. (2019) EMA/248364/2019 Rev1

La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), emitió una alerta sanitaria el día 20 de Octubre del 2021, en la cual se menciona la retirada voluntaria, de 22.000 unidades de CUBICIN® (500 mg Daptomicina inyectable) del lote 934778 , por parte del laboratorio fabricante Merck; quienes tomaron la decisión teniendo en cuenta la notificación por parte de un cliente sobre la presencia de una partícula de vidrio dentro del vial de CUBICIN posterior a la reconstitución del medicamento liofilizado. [1]

La Daptomicina es un fármaco antibiótico con amplia actividad hacia microorganismos gram positivos, incluyendo patógenos resistentes a múltiples fármacos como Staphylococcus aureus  resistente a meticilina y Enterococcus spp resistente a vancomicina, su mecanismo de acción se basa en la despolarización dependiente del calcio de la membrana de las células bacterianas grampositivas provocando una interrupción en la funcionalidad de la membrana provocando la liberación de potasio intracelular, la despolarización de la membrana y la posterior muerte celular [2]. Este antibiótico es usado para el tratamiento de infecciones complicadas en la piel y partes blandas y de las infecciones sanguíneas (bacteriemia) por Staphylococcus aureus incluida la endocarditis infecciosa derecha producida por cepas resistentes o sensibles a la meticilina, en los adultos [3]. También puede ser usada en situaciones en que la terapia de primera línea no es posible debido a la generación de resistencia o dichos antibióticos no sean bien tolerados[2], puede utilizarse concomitantemente con antibacterianos adecuados para tratar infecciones mixtas en las que se sospecha participación de bacterias gram negativas [3]. Se administra por vía intravenosa en una dosis de 4 a 6 mg/ Kg / día [2].

En la tabla 1 se listan los productos actualmente disponibles en Colombia y sus fabricantes que contienen Daptomicina los cuales son consultados a través de la base de datos del INVIMA, en donde se puede observar el producto con nombre CUBICIN® en sus dos presentaciones como polvo para reconstitución, por tanto, es de vital importancia tener en cuenta la presencia de partículas de vidrio en los lotes mencionados al momento de su reconstitución ya que esto puede representar un riesgo para los pacientes a los que será administrado por razones que se discutirán más adelante. Por otro lado es importante tener en cuenta que en caso de presentarse retiros de la marca por la alerta generada existen otras alternativas a la marca para el medicamento de Daptomicina y no se presente un desabastecimiento del medicamento.

Aunque , hasta la fecha de publicación de la notificación de la retirada del producto, el laboratorio Merck, no ha recibido ningún reporte sobre la presencia de efectos adversos como consecuencia de la administración de dicho medicamento; dada la implicación y complejidad de la vía de administración, es importante hacer un seguimiento de todas las unidades involucradas. La administración de medicamentos vía intravenosa, es uno de los métodos más utilizados a nivel  hospitalario, esto debido a que se permite un acceso inmediato del medicamento en el torrente sanguíneo, sin embargo, es una de las vías que presenta una de las mayores complicaciones y riesgos para el paciente en caso de la presencia de objetos extraños o contaminantes de algún tipo. A nivel hospitalario la administración de estos medicamentos requieren de dispositivos médicos con un calibre y diámetro interno muy reducido, sin embargo, estos pueden llegar a permitir el paso de partículas de cierto diámetro y longitud, que en últimas pueden llegar al paciente. Según el artículo “The effect of different methods of intravenous injection on glass particle contamination from ampules”   [5], se puede evidenciar que con el uso de agujas G23, las cuales son muy utilizadas en el ámbito hospitalario, se pueden llegar a succionar partículas con una longitud de hasta 500 µm, lo que realmente representa un importante riesgo teniendo en cuenta las características del calibre venoso. Dentro de las complicaciones más importantes que se pueden ocasionar con la administración de estas partículas al paciente, vale la pena mencionar la inflamación de tejidos y órganos, obstrucción del flujo venoso, embolias  y necrosis tisular; que en últimos puede poner en riesgo la vida del paciente o aumentar su estadía hospitalaria. [1][5]

Es importante tener en cuenta que  dado el riesgo que representa la presencia de algún tipo de partículas dentro del torrente sanguíneo, los profesionales de la salud, en especial el personal de enfermería encargado de la administración de este tipo de medicamentos, realicen una inspección visual que permita detectar la presencia de algún tipo de partícula extraña que pueda colocar en riesgo la vida del paciente. Por otro lado, es importante que a nivel administrativo, se realice la revisión dentro del servicio farmacéutico de los hospitales con el fin de identificar si dentro del inventario se cuenta con alguna unidad del lote involucrado, esto con el fin de retirarlo y evitar que pueda llegar a ser usado. En caso de identificar un lote de producto farmacéutico con fallas en su calidad y que pueda representar un riesgo para el paciente puede reportar en la página web del INVIMA: https://www.invima.gov.co/web/guest y dirijase a la pestaña “atención al usuario”.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/merck-issues-voluntary-nationwide-recall-cubicinr-daptomycin-injection-500-mg-lot-934778-due .

REFERENCIAS

[1] FDA. (2021, Winter 10). Merck Issues Voluntary Nationwide Recall of CUBICIN® (Daptomycin for Injection) 500 mg, Lot 934778, Due to Presence of Particulate Matter Identified as Glass Particles. U.S FOOD & DRUG. ADMINISTRATION. https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/merck-issues-voluntary-nationwide-recall-cubicinr-daptomycin-injection-500-mg-lot-934778-due

[2] UpToDate. (n.d.). Uptodate.Com. Retrieved December 5, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/daptomycin-an-overview?search=daptomicina&source=search_result&selectedTitle=2~73&usage_type=default&display_rank=1 

[3] Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud. Ministerio de Salud. Republica de Colombia. DAPTOMICINA CÓDIGO ATC: J01XX09. Recuperado de:http://www.medicamentosaunclic.gov.co/Consultas/frmBusquedasIfrm.aspx?idPpio=103 ; 5 de diciembre de 2021.

[4] Sistemas de Trámites en línea. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Recuperado de: consultaregistro.invima.gov.co/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp; 5 de diciembre de 2021.

[5] Joo, G. E., Sohng, K. Y., & Park, M. Y. (2016). The effect of different methods of intravenous injection on glass particle contamination from ampules. SpringerPlus, 5, 15. doi.org/10.1186/s40064-015-1632-0

La FDA (Food and Drug Administration), es el ente regulador de los Estados Unidos encargado de velar y garantizar la seguridad, eficacia y calidad de productos relacionados con alimentos y el sector salud donde abarca productos de uso humano y veterinario. Cumpliendo con su misión proteger la salud pública emite continuamente alertas y avisos de seguridad, tal información se difunde dando respuesta a incidentes que han sido notificados bien sea por el personal de la salud, por los usuarios o por quien manufactura el producto [1]. Siguiendo estos lineamientos la FDA emite el 02 de diciembre del 2021 una alerta sanitaria para el producto denominado “Inyección de enoxaparina sódica 40 mg/0,4 mL”, estas se encuentran empacadas en cajas que contienen diez jeringas prellenadas y el número de lote es SAB06761A; el producto fue distribuido a centros mayoristas y minoristas en todo los EE. UU. El motivo por el cual se realiza este anuncio, se debe a la exposición a altas temperaturas durante su transporte, tal variación en la temperatura puede haber afectado la eficacia de la inyección de enoxaparina sódica [2].

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular usada a nivel intrahospitalario como profilaxis para la trombosis venosa profunda y las complicaciones isquémicas de la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q, así como en procesos de intervención percutánea. Este fármaco ha demostrado reducir notablemente la incidencia de tromboembolismo venoso en pacientes hospitalizados en comparación con la heparina no fraccionada, sin aumentar el riesgo de hemorragia grave [3]. La enoxaparina también se encuentra indicada en la profilaxis de la TVP en cirugía abdominal, reemplazo de cadera, reemplazo de rodilla o pacientes médicos con movilidad severamente restringida durante una enfermedad aguda. Además, la enoxaparina está indicada para el tratamiento hospitalario de TVP con o sin embolia pulmonar y el tratamiento de TVP ambulatorio sin embolia pulmonar [3] [4].

El  efecto antitrombótico se produce gracias a su unión a  la antitrombina III, un inhibidor de la serina proteasa, dando así lugar a un complejo que inactiva irreversiblemente el factor Xa; así debido a la cascada de efectos que resultan de la unión de enoxaparina, la trombina es incapaz de convertir el fibrinógeno en fibrina y formar un coágulo, previniendo la trombogénesis y por ende la aparición de eventos tromboembólicos [4]. 

Diversos estudios llevados a cabo a soluciones de enoxaparina han demostrado que la estabilidad de este producto depende de una variedad de variables, entre las más relevantes encontramos el medio de dilución, el material de envase, la temperatura de almacenamiento y transporte. Centrándose en las variaciones de temperatura, a la actualidad no se ha reportado concretamente el mecanismo por el cual se altera la eficacia de la enoxaparina, pero ha teorizado que las perturbaciones se dan principalmente por un incremento de la actividad anti-Xa, ocasionado probablemente por la degradación de las cadenas más largas de la heparina; por otro lado se ha observado que la variación de la temperatura también ocasiona una disminución en la actividad anti-IIa de la enoxaparina, todo ello modifica las propiedades farmacológicas del producto influyendo en la calidad, seguridad y eficacia del mismo, por tal motivo a nivel mundial se ha estipulado como lineamientos de almacenaje una temperatura no mayor a 25^oC (77^oF), además se permiten variaciones por periodos cortos de tiempo las cuales se encuentren entre un rango de 15^oC a 30^oC (59^oF a 86^oF) [5] [6] [7].

Con base en lo anterior, se puede afirmar que un paciente expuesto al medicamento incrementa la probabilidad de presentar eventos adversos, entre los que se encuentran el riesgo de obstrucciones de vasos y arterias por parte de coágulos sanguíneos, además de dolor e hinchazón; asimismo puede tener lugar un accidente cerebrovascular, coágulos en los pulmones o la muerte como resultado de la afección subyacente. [2] Hasta la fecha, Sandoz no ha recibido informes de eventos adversos o lesiones relacionadas con este retiro.

Actualmente la enoxaparina cuenta con la aprobación de uso y comercialización por parte del INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos), la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones Y Medicamentos Biológicos fue la encargada de determinar las indicaciones y dar el informe de carácter técnico científico sobre el uso de este medicamento, dando así hace varios años su visto bueno en el utilización de la enoxaparina en el país [8].

Si bien Sandoz Inc. no comercializa enoxaparina en Colombia, se conoce que para el año 2018 firma un acuerdo con los Laboratorios Farmacéuticos ROVI para distribuir y comercializar un biosimilar de enoxaparina en 14 países diferentes, entre los cuales está nuestro país [10]. Este producto presenta un estado de registro vigente y su número es INVIMA 2020M-0000021, por lo cual está alerta presenta relevancia a nivel local. [9]

La administración de la enoxaparina sódica generalmente es vía subcutánea sin embargo ocasionalmente se da por vía intravenosa después de ataques al corazón o intervenciones quirúrgicas. Normalmente es el personal médico o de enfermería el que realiza la labor de administración; sin embargo, en caso de necesitar su uso ambulatorio el personal se encargará de instruir al paciente sobre su uso. En lo que respecta a su régimen de dosificación, éste dependerá de la indicación a la que se destine y en caso de tener algún problema de riñón se debe administrar una cantidad menor. Del mismo modo, la duración del tratamiento está bajo el juicio médico [4].

Ante el reporte generado por la FDA sobre la retirada de enoxaparina por parte de Sandoz, es necesario realizar las actividades de inspección, vigilancia y control pertinentes en los centros de salud donde potencialmente se dispense Enoxaparina sódica de Rovi. En caso de encontrar alguna irregularidad debe realizarse el respectivo reporte al Invima sobre el hallazgo de estos lotes de productos y posteriormente ponerlos en cuarentena hasta que la distribuidora del producto efectúe la retirada. Igualmente es necesaria la difusión del reporte a la Secretaría de Salud local o regional, así como a las Entidades Administradoras de Planes de Beneficio EAPB e IPS. Una vez el reporte llegue al Invima se iniciará la búsqueda para detección de eventos adversos (RAM) que se relacionen con el uso de este producto. [11] 

Se reitera que una vez encontrado el producto en alguna institución o centro de salud éste debe permanecer aislado de otras enoxaparinas sódicas hasta su recall, mientras tanto su administración queda prohibida. En caso de haberse administrado alguno de los productos del lote en cuestión deberá hacerse un seguimiento riguroso sobre el estado de salud del paciente para evaluar que la presencia de algún síntoma o signo se relacionen con el uso del producto y poder realizar su respectivo manejo. [11]

Por último, con el fin de realizar el respectivo reporte ante la agencia sanitaria responsable a nivel nacional (INVIMA) se debe ingresar al enlace: www.invima.gov.co. Posteriormente dirigirse a la sección de “Farmacovigilancia” y de allí remitirse a “Reporte de Eventos Adversos a Medicamentos”, una vez allí ir a “Reporte en línea” que dará entrada al FOREAM: Formato de Reporte de Eventos Aversos asociados al uso de Medicamentos (URL: https://farmacoweb.invima.gov.co/reportesfv/login/loginUsuario.jsp) en donde deberá ingresar su usuario y contraseña o de lo contrario, registrarse. Una vez iniciada sesión tendrá a disposición un formato que deberá diligenciar el cual solicitará información como: Fecha de notificación, nombre de la institución, persona encargada de farmacovigilancia, código de inscripción, tipo de reporte, País en el que ocurrió el evento, etc. [12].

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/sandoz-inc-issues-nationwide-recall-one-lot-enoxaparin-sodium-injection-usp-40mg04-ml-due

REFERENCIAS

[1] Food and Drug Administration - FDA. What We Do. [Consultado el 06 de diciembre de 2021]. Disponible en: www.fda.gov/about-fda/what-we-do.

[2] Food and Drug Administration - FDA. Recalls, Market Withdrawals, & Safety Alerts: Sandoz, Inc. Issues Nationwide Recall of One Lot of Enoxaparin Sodium Injection, USP 40mg/0.4 mL Due to Temperature Excursion During Shipping. [Consultado el 06 de diciembre de 2021]. Disponible en:

www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/sandoz-inc-issues-nationwide-recall-one-lot-enoxaparin-sodium-injection-usp-40mg04-ml-due

[3] Hofmann, T. Clinical application of enoxaparin. Expert Review of Cardiovascular Therapy, 2(3), 321–337. 2004. doi:10.1586/14779072.2.3.321. 

[4] FDA Approved Drug Products: Lovenox for subcutaneous and intravenous use. 2018. Disponible en: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020164s116lbl.pdf.

[5] Summerhayes R, Chan M, Ignjatovic V, Prankerd R, Monagle P. Stability and sterility of diluted enoxaparin under three different storage conditions. J Paediatr Child Health. 2011;47(5):299-301.

[6] Dager WE, Gosselin RC, King JH, Christensen CL, Owings JT, Larkin EC. Anti-Xa stability of diluted enoxaparin for use in pediatrics. Ann Pharmacother. abril de 2004;38(4):569-73.

[7] USP. Enoxaparin Sodium Injection. In: USP–NF. Rockville, MD: USP; Dec 7, 2021. DOI:  doi.org/10.31003/USPNF_M29295_05_01.

[8] Sala Especializada De Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones Y Medicamentos Biológicos. Acta No. 16 De 2020. [Consultado el 07 de diciembre de 2021]. Disponible en:

www.invima.gov.co/documents/20143/1675737/Acta+No.+16+de+2020+SEMNNIMB.pdf

[9] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Base de datos de Registros Sanitarios. Enoxaparina sódica [En línea]. Disponible en:

web.sivicos.gov.co/registros/pdf/1329230_2015028378.pdf

[10] Laboratorios Farmacéuticos ROVI, Nota de Prensa: ROVI anuncia un acuerdo con Sandoz para

distribuir y comercializar su biosimilar de enoxaparina. [Consultado el 09 de diciembre de 2021]. Disponible en:  rovi.es/sites/default/files/Nota%20de%20prensa_Sandoz.pdf

[11] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Alerta Sanitaria. Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos [En línea]. Disponible en:  app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Octubre/Alerta%20No_%20%23248-2021%20-%20%20.pdf

[12] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos-INVIMA. Instructivo de Reporte sin eventos adversos a medicamentos- Reporte en cero. Grupo de Farmacovigilancia [En línea]. Disponible en: www.invima.gov.co/documents/20143/827828/TutorialreporteenLineaReporteenCero.pdf/3d99227d-5a82-e928-1d2c-ea68df81f68a

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) anunció el retiro voluntario de varios lotes de tabletas de vareniclina, fabricados por laboratorios Pfizer, debido a la presencia de niveles no aceptados de N-nitroso vareniclina, una sustancia con potencial carcinogénico (1).  El laboratorio realizó el retiro voluntario por primera vez en junio de 2021, pero lo ha extendido a varios lotes más de vareniclina 0,5 y 1 mg en agosto y septiembre del mismo año.

La vareniclina, también conocida por su nombre comercial CHANTIX en EEUU, o CHAMPIX en Europa y América latina, es un medicamento utilizado para el tratamiento y manejo de la abstinencia por tabaco que actúa bloqueando los efectos de la nicotina en el cerebro. La nicotina es un alcaloide y uno de los componentes principales del tabaco; su unión a diversos receptores nicotínicos en el cerebro estimula el sistema mesolímbico, asociado a las sensaciones placenteras. Éste, junto a otros mecanismos de la nicotina, contribuyen a un aumento de la dopamina y neurotransmisores asociados con el buen estado de ánimo, lo cual hace que con el tiempo el consumidor de tabaco adquiera la necesidad de volver a consumir la sustancia, generando así desórdenes adictivos caracterizados por la dependencia (2). De esta manera, la suspensión del consumo de tabaco genera un síndrome de abstinencia por nicotina caracterizado por sensaciones de disforia o depresión, insomnio, irritabilidad, ansiedad, dificultad para concentrarse, inquietud, disminución de la frecuencia cardiaca, entre otros (3).

El consumo de tabaco aumenta el riesgo de cáncer de pulmón y está asociado al riesgo de cáncer de laringe, boca, esófago, garganta, vejiga, riñón, hígado, estómago, páncreas, colon y recto, y cuello uterino, así como la leucemia mieloide aguda (11).  Según la Organización Mundial de la Salud, más de 8 millones de personas mueren a causa del tabaco cada año, de las cuales más de 7 millones son fumadoras directas y alrededor de 1,2 millones son fumadoras pasivas o expuestas al humo ajeno (12). Actualmente existen tratamientos farmacológicos que pueden contribuir a manejar la adicción por nicotina, entre ellos se encuentra el bupropión (Zyban®), la vareniclina (CHANTIX o CHAMPIX), ambos comercializados en Colombia (4), y la terapia sustitutiva con nicotina (TSN). Sin embargo, estos tratamientos farmacológicos se deben llevar de la mano con intervenciones psicosociales que proporcionen apoyo social y psicológico de tipo cognitivo-conductual para evitar recaídas (10).

La vareniclina o CHAMPIX del laboratorio Pfizer se encuentra en dos concentraciones, las cuales se enuncian en la Tabla 1. Se evidencia que aunque el medicamento tiene su registro sanitario INVIMA vigente su comercialización en el país, así como en varios países en el mundo, se encuentra en pausa teniendo en cuenta la cantidad de lotes que se encontraron fuera de especificaciones. La vareniclina, al unirse a receptores α4β2 en el sistema nervioso central, actúa como un agonista parcial selectivo, es decir, en ausencia de nicotina actúa como un agonista y en presencia de la misma, como antagonista, de modo que evita el mecanismo de refuerzo y recompensa creado por este compuesto al fumar, a la vez que ayude a manejar los síntomas de la abstinencia (5) (6) (7).

La impureza encontrada fuera de especificación, denominada N-nitroso vareniclina, conocida por sus siglas NDMA, hace parte de las nitrosaminas, las cuales son sustancias comunes en el agua y los alimentos, incluidas las carnes curadas y asadas, los productos lácteos y las verduras. Aunque no se dispone de datos sobre la carcinogenicidad de la N-nitroso-vareniclina, el grupo de compuestos N-nitrosos ha sido identificado como una "cohorte de preocupación" en las directrices armonizadas internacionalmente sobre impurezas en los productos farmacéuticos, teniendo en cuenta sus propiedades mutagénicas y su potencia carcinogénica (9). Por tanto, la presencia de nitrosaminas en medicamentos se considera inaceptable y su exposición por encima de los niveles aceptados durante largos periodos de tiempo, aumenta el riesgo de carcinogenicidad (1). Cabe resaltar que la contaminación de medicamentos con nitrosaminas es un fenómeno que se viene presentando en distintos grupos farmacológicos, iniciando con bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARA-II) conocidos también como sartanes, de los cuales recientemente fue emitida otra alerta por la FDA (13) y más tarde sumándose los antagonistas de los receptores H2 como la ranitidina y la nizatidina  (15). Teniendo en cuenta la facilidad con la que se pueden generar este tipo de impurezas en procesos de síntesis química, no solo durante la fabricación, sino también desde las materias primas (16), las autoridades sanitarias como la FDA y la Agencia Europa de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) han solicitado controles más exhaustivos respecto al análisis del contenido de nitrosaminas en medicamentos (17). Para más información al respecto puede seguir este link de la organización mundial de la salud y sus referencias https://www.who.int/es/news/item/20-11-2019-information-note-nitrosamine-impurities.

Recomendaciones a los pacientes:

1. A los pacientes que han empezado un tratamiento con CHAMPIX, se recomienda consultar con el médico la posibilidad de un cambio por una alternativa terapéutica.
2. A quienes recién hayan adquirido el medicamento, no hayan comenzado su tratamiento con el mismo o hayan realizado el cambio a un tratamiento alternativo, se recomienda notificar y devolver inmediatamente el producto (1).

Recomendaciones a los profesionales de la salud:

1. Se recomienda no iniciar nuevos tratamientos con CHAMPIX, puesto que se esperan problemas en el suministro del medicamento dada la retirada y parada de la distribución, dificultando así la continuidad en el  tratamiento de aquellos pacientes que ya tienen una terapia con este medicamento.
2.   Considerar alternativas terapéuticas que estén disponibles en el mercado, como lo son la terapia sustitutiva de nicotina y bupropion (14).  

Finalmente, si usted ha tenido o presenciado algún suceso indeseable que asocia o sospecha y  puede estar relacionado con el uso de CHAMPIX, repórtelo en el formulario en línea eReporting del INVIMA, a través del link https://primaryreporting.who-umc.org/CO y haciendo uso del instructivo “Reporte de Problemas Relacionados con Medicamentos por parte de Pacientes y otros actores del Sistema de Salud Colombiano – eReporting” en el enlace https://www.invima.gov.co/documents/20143/851927/Instructivo+Reporte+de+PRM+por+parte+de+Pacientes+y+otros+actores+del+Sistema+de+Salud+Colombiano+-+eReporting.pdf  

Para más información sobre esta alerta, siga el siguiente link: https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/pfizer-expands-voluntary-nationwide-recall-include-all-lots-chantixr-varenicline-tablets-due-n.

REFERENCIAS

[1] Food and Drug Administration (FDA). [Consultado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/pfizer-expands-voluntary-nationwide-recall-include-all-lots-chantixr-varenicline-tablets-due-n

[2] Drugbank.com. Nicotina [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: go.drugbank.com/drugs/DB00184

[3] BELLO S SERGIO, FLORES C ALVARO, BELLO S MAGDALENA. Tratamiento farmacológico del tabaquismo. Rev. chil. enferm. respir.  [Internet]. 2008  [citado  2021  Dic  01] ;  24( 2 ): 127-137. Disponible en: www.scielo.cl/scielo.php.http://dx.doi.org/10.4067/S0717-73482008000200007.

[4] Drugabuse.gov. Enfoques de tratamiento para la drogadicción [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.drugabuse.gov/es/publicaciones/drugfacts/enfoques-de-tratamiento-para-la-drogadiccion

[5] Food and Drug Administration (FDA). Chantix label [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021928s008lbl.pdf

[6] Subdirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Servicio Gallego de Salud (Sergas). Vareniclina [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: www.sergas.es/Asistencia-sanitaria/Documents/391/Vareniclina.pdf

[7] Cancer.org. Medicamentos recetados contra el tabaquismo [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/saludable/mantengase-alejado-del-tabaco/guia-para-dejar-de-fumar/medicamentos-recetados-para-dejar-de-fumar.html

[8] INVIMA. Consulta de registro. [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[9] Li K, Ricker K, Tsai FC, Hsieh CJ, Osborne G, Sun M, Marder ME, Elmore S, Schmitz R, Sandy MS. Estimated Cancer Risks Associated with Nitrosamine Contamination in Commonly Used Medications. Int J Environ Res Public Health. 2021 Sep 8;18(18):9465. doi: 10.3390/ijerph18189465. PMID: 34574388; PMCID: PMC8467924.

[10] Sociedad Andaluza de Medicina Familiar y Comunitaria (SAMFyC). TABAQUISMO, Abordaje en Atención Primaria. Guía de práctica clínica basada en la evidencia. 2011. [citado el 13 de diciemnre de 2021] Disponible en: https://www.samfyc.es/wp-content/uploads/2018/12/2011_GuiaAbTab.pdf

[11] Cancer.gov. Tobacco [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/tobacco

[12] Who.int. Tabaco [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: http://who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/tobacco

[13] Centro de Información de Medicamentos. Blog de noticias del Centro de Información de Medicamentos de la Universidad Nacional de Colombia. [Internet]. Bogotá: Angarita J.P.  y Pacheco J.D; 12 de diciembre de 2021. Alerta: Riesgo por presencia de impureza de N-nitrosoirbesartan en tabletas de Irbesartán y tabletas de Irbesartán e hidroclorotiazida. 2021. [citado el 13 de diciembre de 2021]. Disponible en:  http://cimuncol.blogspot.com/2021/12/alerta-riesgo-por-presencia-de-impureza.html

[14] Pfizer, Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). (Julio, 2021). Comunicación a profesionales sanitarios. CHAMPIX (vareniclina) – problemas de suministro y retirada de lotes debido a la presencia de la impureza N-nitroso-vareniclina por encima del límite de ingesta diaria aceptable para Pfizer.  [Citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.semfyc.es/wp-content/uploads/2021/07/DHPC-CHAMPIX-Julio-2021.pdf 

Desde el mes de julio de 2021, la Agencia Nacional para la Seguridad de Medicamentos y Productos Sanitarios (ANSM) de Francia emitió una alerta sanitaria sobre el retiro del mercado de algunos lotes de Coaprovel®, medicamento comercializado por Sanofi-Aventis France. Se detectaron niveles por encima de los límites de aceptación de una impureza de tipo nitrosamina sobre el principio activo irbesartán (que hace parte de la composición del medicamento) [1]. El medicamento posee dos principios activos: irbesartán e hidroclorotiazida. El irbesartán es un antihipertensivo que bloquea el receptor de angiotensina (AT-II), y es indicado para la falla cardíaca, infarto de miocardio, nefropatía diabética, fibrilación atrial y síndrome metabólico, entre otras condiciones. Ha demostrado ser más eficaz y costo-efectivo que sus análogos losartán y valsartán tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos antihipertensivos, además, la biodisponibilidad y el tiempo de vida media son mayores con respecto a los demás miembros de ese grupo farmacológico (ATC C09CA) [2]. La hidroclorotiazida, por otro lado, es un diurético tiazida tipo 2 que compite con el sitio de unión del cloro sobre el intercambiador Na⁺/Cl^- localizado en el túbulo distal, inhibiendo la reabsorción de estos iones y causando un efecto hipovolémico por la eliminación de agua. Está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial y tiene una biodisponibilidad superior al 80%, lo que lo vuelve el fármaco de primera elección entre los diuréticos [3].

En la actualidad es sabido que los ‘sartanes’ han tenido incidentes por la presencia de impurezas que llevan a retirar lotes del mercado. Los contaminantes más comunes son nitrosaminas como N-nitrosodimetilamina (NDMA) y N-nitrosodietilamina (NDEA), que se clasifican como sustancias probablemente cancerígenas para humanos según la IARC, pues se ha evidenciado que inducen daño sobre el ADN a nivel gastrointestinal y hepático. Los límites aceptables de estos contaminantes son de 0,320 ppm (para NDMA) y 0,088 ppm (para NDEA) en tabletas de 300 mg de irbesartán [4]. La presencia de impurezas en los ‘sartanes’ está de alguna manera vinculada a su motivo tetrazólico, pues sus métodos de síntesis pueden derivar en la producción de sustancias nocivas. Este tipo de alertas ha estado en auge desde el 2018, cuando la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió un comunicado para el retiro de varios medicamentos que contenían valsartán: se retiraron más de 2300 lotes en 24 países. Es común que medicamentos de distintas casas comerciales contengan el principio activo de un mismo productor, que fue lo que ocurrió en este caso con Zhejiang Huahai [5]. En particular, se dice que la incidencia de estas impurezas está relacionada con un cambio en los procesos de manufactura del activo que fueron implementados en 2012. Otros laboratorios que también han estado involucrados en retiros del mercado por contenido de nitrosaminas están ubicados en India: Hetero Labs, Mylan Laboratories y Aurobindo Pharma [6]. Dado que el mercado de principios activos como materias primas está principalmente monopolizado por China e India, estas alertas han cobrado relevancia en todo el mundo. Por todo esto, la FDA desarrolló un método de cromatografía de gases para la detección y cuantificación de NDMA en productos sospechosos, pues hasta entonces no existía una metodología analítica validada para análisis rutinarios de estas impurezas [7, 8].

Todos estos retiros están de alguna manera también relacionados a la alerta emitida frente a la ranitidina en la Alerta Sanitaria N° 110 de 2020. Esto empezó en 2019, después del retiro voluntario de 14 lotes del mercado de cápsulas de ranitidina (Zantac), distribuidas por Sandoz Inc [9]. Desde entonces han estado bajo investigación también medicamentos con famotidina, cimetidina y nizatidina. Colombia también se ha visto involucrada en este escándalo de farmacovigilancia, como se puede evidenciar en algunas alertas sanitarias emitidas por el CIMUN recientemente [10, 11]. Esta alerta en particular busca informar sobre el retiro de algunos lotes de otro medicamento más: Coaprovel®. Los lotes de especialidades retiradas del mercado se relacionan a continuación:

La información brindada por la ANSM es de interés para Colombia dado que Coaprovel® es importado y comercializado por Sanofi-Aventis de Colombia S.A., bajo tres registros sanitarios vigentes: dos que vencen en julio de 2025 y uno en julio de 2023. La asociación irbesartán/hidroclorotiazida está efectivamente contemplada en la norma farmacológica 7.3.0.0.N30 [12]. Dentro de los expedientes, la figura de fabricante está suscrita por Sanofi Winthrop Industrie, en Francia, por lo que no se descarta que alguno de estos lotes esté siendo comercializado en el país. Ninguno de los registros sanitarios puede ser descargado desde el Sistema de Trámites en Línea para el momento en el que se desarrolló esta alerta.

RECOMENDACIONES

• Se recomienda especial precaución al personal de salud en establecimientos farmacéuticos mayoristas y minoristas, así como en instituciones prestadoras de salud (IPS), para que se preste atención al número de lote antes de comercializar, dispensar o administrar Coaprovel®.
• A los laboratorios de control de calidad se les recomienda revisar la versión más actualizada de la USP con el fin de evaluar la factibilidad de implementar el nuevo método de análisis cromatográfico para la identificación y cuantificación de NDMA, como un mecanismo de prevención de impurezas frente a la comercialización de ‘sartanes’.
• Si algún laboratorio de producción emplea estos principios activos en la manufactura de sus medicamentos y mantiene relaciones contractuales con los productores de materias primas citados en esta alerta, se les recomienda verificar exhaustivamente el contenido de impurezas durante la recepción técnica.
• A los pacientes que estén bajo tratamiento antihipertensivo con Coaprovel®, se les recomienda estar atentos a la información dispuesta en el empaque del producto. Si se evidencia alguno de estos lotes, informar de inmediato a su médico. Hay que tener en cuenta que muchos medicamentos antihipertensivos están teniendo estos mismos problemas, por lo que es importante que se consulte en distintas alertas sanitarias si los medicamentos que se están utilizando en sus respectivas terapias contienen estas impurezas. Para reportar este evento, puede comunicarse al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA a la línea 2948700 Ext: 3916, 3921 o 3847, o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: ansm.sante.fr/informations-de-securite/coaprovel-300-mg-12-5-mg-et-300-mg-25-mg-comprime-pellicule-laboratoire-sanofi-aventis-france

REFERENCIAS

1. Agence nationale de sécurité du medicament et des produits de santé (ANSM). Coaprovel 300 mg/12,5 mg et 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé - Laboratoire Sanofi-Aventis France. [Consultado el 4 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/coaprovel-300-mg-12-5-mg-et-300-mg-25-mg-comprime-pellicule-laboratoire-sanofi-aventis-france 
2. Bramlage, P., Durand-Zaleski, I., Desai, N., Pirk, O., Hacker, C. The value of irbesartan in the management of hypertension. Expert Opin. Pharmacother. 2009; 10(11): 1817 - 1831.
3. Harvison, P. J., Rankin, G. O. Diuretics. En: Lemke, T. L. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. Séptima edición. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2013. 728 - 746.
4. Ray, A., Atal, S., Sadasivam, B. Understanding the molecular-pharmaceutical basis of sartan recalls focusing on valsartan. Glob. Cardiol. Sci. Pract. 2020; 2: e202025.
5. European Medicines Agency (EMA). EMA/459276/2018: EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/ema-reviewing-medicines-containing-valsartan-zhejiang-huahai-following-detection-impurity_en.pd
6. Abdel-Tawab M, Gröner R, Kopp T, et al. ZL findet NDMA in Tabletten. Pharmazeutische Zeitung. 2018; 30(2018): 14–16.
7. U.S. Food and Drug Administration. FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-angiotensin-ii-receptor-blocker-arb-recalls-valsartan-losartan
8. Farrukh M.J., Tariq M.H., Malik O., Khan T.M. Valsartan recall: global regulatory overview and future challenges. Ther. Adv. Drug. Saf. 2019; 10:2042098618823458.
9. U.S. Food and Drug Administration. FDA Updates and Press Announcements on NDMA in Zantac (ranitidine). [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-ndma-zantac-ranitidine
10. Angarita, J. P., Pacheco, J. D. Alerta: Riesgo por presencia de impureza de N-nitrosoirbesartán en tabletas de irbesartán y tabletas de irbesartán e hidroclorotiazida. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://cimuncol.blogspot.com/2021/12/alerta-riesgo-por-presencia-de-impureza.html
11. Arcos, B. S., Rodríguez, C. D. Alerta INVIMA sobre el retiro voluntario del mercado de Losartán potásico 50 mg (registro sanitario 2009M-0010223) y Losartán potásico Sandoz® 100 mg tabletas recubiertas (registro sanitario 2009M-0010212) importados por Novartis de Colombia S.A. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://cimuncol.blogspot.com/2021/11/alerta-invima-sobre-el-retiro.html
12. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Normas Farmacológicas Junio 2019. [Consultado el 4 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.invima.gov.co/documents/20143/1350186/Normas-farmacologicas-Junio- 2019.pdf/2ed5326b-335b-0435-8c93-e87a204ee83a?t=156588572547

El Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA emitió el 01 de Octubre del 2021, la alerta sanitaria número 248-2021 sobre la falsificación de AINE, macrólido, IBP, nitroimidazólico y penicilina del laboratorio Fagron Colombia S.A.S. El laboratorio Fagron Colombia S.A.S, corroboró que estos medicamentos no fueron fabricados por ellos y que los productos falsificados tratan de imitar a los productos originales pues se observan marcadas diferencias físicas en las especificaciones de las etiquetas, así como en las tapas usadas por el fabricante en el producto verdadero [1].  

Los AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroides) son un tratamiento común para los problemas de salud crónicos (a largo plazo), como la artritis (artritis reumatoide, osteoartritis y otros) y el lupus. Estos bloquean proteínas, llamadas enzimas, en el cuerpo que ayudan a producir prostaglandinas. Las prostaglandinas son un grupo de ácidos grasos naturales que desempeñan un papel en el dolor y la inflamación. Los AINE también pueden disminuir la inflamación, así como la fiebre, la hinchazón y el enrojecimiento [2]. Los posibles riesgos de todos los AINE incluyen: problemas estomacales (como sangrado, úlcera y malestar estomacal), problemas renales, presión arterial alta o problemas cardíacos, retención de líquidos (que causa hinchazón, como alrededor de las piernas, pies, tobillos y manos), erupciones u otras reacciones alérgicas [2][3]

Los macrólidos son una clase de antibióticos derivados de Saccharopolyspora erythraea, un tipo de bacteria del suelo. Los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas en las bacterias al unirse reversiblemente al sitio P de la unidad 50S del ribosoma. Estos afectan principalmente a cocos grampositivos y patógenos intracelulares como micoplasma, clamidia y legionella. Su acción es principalmente bacteriostática pero puede ser bactericida a altas concentraciones o según el tipo de microorganismo [4]. Los efectos secundarios más frecuentes de los macrólidos, y especialmente de eritromicina, son las molestias gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y vómitos) debidas a la actividad procinética de la misma eritromicina y especialmente de sus metabolitos formados en el medio ácido del estómago. Se ha observado ototoxicidad en forma de sordera y tinitus con el empleo de dosis altas de eritromicina, especialmente en la población anciana o con insuficiencia renal o hepática o con la administración concomitante de otros fármacos potencialmente ototóxicos [5].

Los IBP reducen la producción de ácido en el estómago. Actúan bloqueando irreversiblemente una enzima llamada H + / K + ATPasa que controla la producción de ácido. Esta enzima también se conoce como bomba de protones y se encuentra en las células parietales de la pared del estómago. Los IBP tratan afecciones causadas por una sobreproducción de ácido del estómago o agravadas por el ácido del estómago. Tomar un PPI una vez al día inhibe alrededor del 70% de las bombas de protones, por lo que todavía hay una pequeña cantidad de ácido disponible para la digestión de los alimentos [6].En general, se cree que los IBP tienen pocos efectos adversos, ya que generalmente son bien tolerados. Los pacientes han experimentado pocos efectos secundarios menores por el uso de IBP a corto plazo, como dolor de cabeza, erupción cutánea, mareos y síntomas gastrointestinales que incluyen náuseas, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento y diarrea [7].

Los derivados 5-nitroimidazólicos constituyen un grupo bien caracterizado de agentes antibacterianos. estos inhiben el crecimiento de bacterias aerobias y anaerobias y algunos protozoos tales como Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia lamblia [8]. Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas y vómitos, secuela de boca, disgeusia (sabor metálico la boca), anorexia y dolor abdominal. Otros efectos adversos frecuentes durante son mareos y cefaleas. Además se ha descrito toxicidad sobre el sistema nervioso central que se manifiesta como ataxia, encefalopatía y inestabilidad emocional [9].

Las penicilinas son un tipo de antibiótico derivado de los hongos Penicillium que inhibe el crecimiento de bacterias o las mata. Las penicilinas actúan previniendo el entrecruzamiento de las cadenas de aminoácidos en la pared celular bacteriana. Esto no afecta a las bacterias preexistentes, pero las células bacterianas recién producidas tienen paredes celulares débiles que se rompen fácilmente [10]. Uno de los efectos secundarios más relevante es la reacción alérgica a la penicilina V: ronchas; respiración dificultosa; hinchazón de su cara, labios, lengua o garganta. Tambien se puede presentar diarrea acuosa o con sangre; fiebre, escalofríos, dolores corporales, síntomas de la gripe; moretones o sangrado fáciles, debilidad inusual; orinar menos de lo habitual o nada en absoluto; sarpullido, picazón o descamación severa de la piel; agitación, confusión, pensamientos o comportamiento inusuales; o convulsiones (desmayos o convulsiones) [11].

De acuerdo con la normatividad sanitaria vigente, estos productos se denominan como fraudulentos. Al no encontrarse amparados bajo un registro sanitario, no ofrece garantías en el cumplimiento de criterios de calidad, seguridad y eficacia y podría afectar la salud de quienes lo consuman, pues no se conoce la trazabilidad de fabricación tal como la cantidad de activo o la información de almacenamiento y estabilidad del medicamento, lo cual puede poner en riesgo la vida del paciente [12]. Entre las recomendaciones para identificar un medicamento fraudulento esta el sitio de compra, el empaque, el precio, y la información de la agencia sanitaria (INVIMA); de esta manera los consumidores al momento de comprar un articulo lo primero que deben identificar es la calidad del empaque, su ortografía, los componentes de color y litografía; en caso de presentar alguna duda, identificar el sitio de compra y el precio del producto y por último, buscar en el empaque su registro sanitario y compararlo con la información de la agencia sanitaria INVIMA.

En Colombia, el laboratorio Fagron Colombia S.A.S a la fecha no cuenta con registro sanitario vigente para estos medicamentos. Finalmente, vale la pena aclarar que si bien la alerta menciona la fraudulencia de estos medicamentos, a la fecha no se encuentran disponibles los registros de los mismos en la página del ente regulatorio (INVIMA).

RECOMENDACIONES [1][12]

Recomendaciones a pacientes.

● No adquirir medicamentos o suplementos dietarios que no posean el registro sanitario o no esté vigente, puesto que estos productos pueden contener activo o excipientes que pongan en riesgo su salud y no ofrecen garantías de cumplimiento de calidad, eficacia y seguridad.

● Informar de manera inmediata y oportuna al Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA o a la Secretaria de Salud Distrital si posee conocimiento de lugares donde se fabrique, distribuya o comercialice este producto falsificado.

Recomendaciones a profesionales de la salud.

● Si identifica AINE, macrólido, IBP, nitroimidazólico y penicilina fraudulentos, reportarlo inmediatamente al INVIMA por medio del Grupo Unidad de Reacción Inmediata GURI donde se pueden hacer denuncias de medicamentos fraudulentos por medio de formulario web. Al identificar este medicamento fraudulento se deberá contactar a los hospitales que cuentan con estos de esta marca y hacer una revisión de las unidades disponibles con el fin de retirar el medicamento, dejarlo en cuarentena y generar una alarma para que genere la debida investigación al proveedor del medicamento.

● En el caso de hallar pacientes que van a ser administrados o que ya fueron administrados con los medicamentos fraudulentos, se debe indicar la suspensión inmediata del mismo e informar sobre los posibles riesgos para la salud que se pudieran presentar.

● Ejecutar controles exhaustivos a la cadena de distribución haciendo un rastreo de información desde la fabricación, importación, acondicionamiento y distribución del medicamento, de tal manera que se garanticen proveedores de medicamentos que cumplan con la normatividad sanitaria legal vigente.

Si usted desea reportar algún efecto adverso de AINE, macrólido, IBP, nitroimidazólico y penicilina contacte con el Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co , utilizando el formato de informe FOREAM. Si usted desea reportar un producto falsificado, fraudulento, adulterado o alterado de AINE, macrólido, IBP, nitroimidazólico y penicilina ingrese a la página web del INVIMA en el siguiente enlace  https://www.invima.gov.co/peticiones-quejas- reclamos-y-sugerencias  , en la pestaña “Denuncia aquí” o llamando a la línea gratuita 018000 122220 o al Call Center (57)(1) 742 2121 opción (6), caso en el cual el profesional que atiende lo orientará sobre el trámite.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace

REFERENCIAS

1. INVIMA. Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos - Alerta No. 248-2021. 2021;(09):1–3.

2. AINE (Medicamentos Antiinflamatorios No Esteroides) [Internet]. 2021. Available from: https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Tratamientos/AINEs

3. Garrote A, Bonet R. El papel de los AINE en el tratamiento analgésico. Offarm [Internet]. 2003;22(2):56–62. Available from: https://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo-el-papel-aine-el-tratamiento-13043197?referer=buscador

4. Drugs.com. Macrolides [Internet]. Available from: https://www.drugs.com/drug-class/macrolides.html

5. Cobos-Trigueros N, Ateka O, Pitart C, Vila J. Macrolides and ketolides. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(7):412–8.

6. Drugs.com. Proton pump inhibitors [Internet]. Available from: https://www.drugs.com/drug-class/proton-pump-inhibitors.html

7. Yibirin M, De Oliveira D, Valera R, Plitt AE, Lutgen S. Adverse Effects Associated with Proton Pump Inhibitor Use. Cureus. 2021;13(1):4–9.

8. Nigro L, Mabel M, Ana M. Los nitroimidazoles como modelo de mutagénesis química y muerte celular. 2008;17.

9. Vademecum. Vademecum - Metronidazol [Internet]. Available from: https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m038.htm

10. Drugs.com. Penicillins [Internet]. Available from: https://www.drugs.com/drug-class/penicillins.html

11. Drugs.com. Penicillin [Internet]. Available from: https://www.drugs.com/penicillin.html

12. Boehringer Ingelheim. Peligros de los medicamentos falsificados [Internet]. Available from: https://www.boehringer-ingelheim.mx/sosteniblidad/sobre-nosotros/peligros-de-los-medicamentos-falsificados

El Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), en ejercicio de sus funciones sobre el monitoreo de la Publicidad realizada a los diferentes productos, mediante la alerta sanitaria N° 220 del 13 de septiembre de 2021, informa sobre la comercialización ilegal del producto fraudulento Cytotec 200 mcg tras establecer la falta de Registro Sanitario del mismo, prohibiendo su comercialización y publicidad para consumo por parte de la población Colombiana [1].

Si bien en el año 2013, la multinacional farmacéutica Pfizer se encontraba comercializando el producto en Colombia con el adecuado registro sanitario y demás requisitos establecidos por el INVIMA, dicha compañía dejó de comercializarlo en enero del 2014 tras la cancelación de su registro sanitario [2].

El producto, contiene como principio farmacológicamente activo, MISOPROSTOL 200 mcg. El fármaco, fue aprobado el 27 de diciembre de 1988 por la FDA, siendo un análogo de la Prostaglandina E1 destinado a reducir el riesgo de úlcera gástrica por empleo de AINES; tiene como usos secundarios la prevención de hemorragias post parto y la inducción de aborto durante el primer trimestre de embarazo. [3] Su mecanismo de acción radica en el hecho de que la estimulación de los receptores de prostaglandinas reduce la secreción de ácido a nivel estomacal, al tiempo que la estimulación de dichos receptores incrementa la frecuencia y fuerza de las contracciones en la zona cervical [4]. Una dosis oral de misoprostol tiene un inicio de acción de 8 minutos y una duración de acción de aproximadamente 2 horas. Una dosis sublingual tiene un inicio de acción de 11 minutos y una duración de acción de aproximadamente 3 horas. Una dosis vaginal tiene un inicio de acción de 20 minutos de acción y una duración de acción de aproximadamente 4 horas, y una dosis rectal tiene un inicio de acción de 100 minutos y una duración de acción de aproximadamente 4 horas [5].

Entre los efectos adversos más comunes se encuentra la aparición de una reacción alérgica evidenciada por la formación de cúmulos o “ronchas”, dificultad para respirar producto de la hinchazón de las vías respiratorias, así como también la hinchazón del rostro, o de manera focalizada en labios o lengua, malestar estomacal que puede derivar en diarrea, náuseas, abundante expulsión de gases (inflamación del colon), cólicos menstruales con frecuente u ocasional sangrado. [7]

En relación con la comercialización de productos fraudulentos se establece que el consumo de medicamentos adulterados, definidos según la normativa colombiana como “aquellos en los cuales se encuentra vencida la fecha de expiración correspondiente a la vida útil del producto” [8], representan un riesgo para la salud de quienes los utilicen ya que los mismos no ofrecen la garantía de calidad, seguridad y eficacia. Según el decreto 3636 del 2005, un producto adulterado o alterado contempla los siguientes parámetros:

● Sustitución, sustracción total o reemplazo parcial de los elementos constitutivos que forman parte de su composición oficialmente aprobada o por adición no autorizada de sustancias que modifiquen las propiedades fisicoquímicas u organolépticas del producto.

● Vencimiento de la fecha de expiración correspondiente a la vida útil del producto y empero comercialización del producto en tal situación

● Contenido no correspondiente al autorizado

●Transporte, almacenamiento y conservación en condiciones diferentes a las indicadas para el mismo.

Así pues, el INVIMA, dentro de su lista de medicamentos presenta los siguientes medicamentos que contienen dentro de su formulación el principio activo Misoprostol y que a la fecha tienen vigente su registro sanitario. El uso de estos medicamentos debe ser exclusivamente en ambiente intrahospitalario [9].

https://www.invima.gov.co/consultas-registros-y-documentos-asociado

MEDIDAS PREVENTIVAS REFERENTES AL PERSONAL DE SALUD [1] Fuente: 

● En el caso de pacientes que hayan consumido Cytotec 200 mcg, se debe indicar la suspensión del consumo del mismo e informar a la persona sobre los posibles riesgos.

● Notificar al INVIMA sobre la adquisición del producto en cuestión según la información suministrada por el paciente sobre la dirección y el medio de adquisición.

MEDIDAS PREVENTIVAS REFERENTES A LA POBLACION EN GENERAL [1]

● Abstenerse de adquirir este producto con base en las características previamente especificadas (ver Figura No. 1).

● No adquirir medicamentos sin registro sanitario vigente, pues se pone en riesgo la salud de quien los consume; tener en cuenta que la adquisición de los mismos se da por comercialización en sitios de internet, redes sociales y cadenas de WhatsApp, por lo tanto, estar atentos a la información y publicidad que se puede ofrecer por estos medios.

● En caso de estar consumiendo un producto sin registro sanitario: suspenda inmediatamente su consumo, informe al INVIMA o entes de salud territorial la información que posea sobre la dirección de comercialización de dicho producto y consulte con un profesional de la salud.

● Si ha presentado algún efecto adverso repórtelo de manera inmediata en el sitio web referenciado a continuación (ver sección “DONDE REPORTAR”)             
 

DONDE REPORTAR [1]

En caso de poseer información relacionada a efectos adversos, por favor comuníquese aquí

En caso de poseer información relacionada a sitios de comercialización de medicamentos fraudulentos, persona en posesión de los mismos, por favor comuníquese aquí 

REFERENCIAS

[1]. Alerta sanitaria sobre: Cytotec tableta 200 mcg. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Recuperado de: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Septiembre/Alerta%20No_%20%23220-2021%20-%20Cytotec%20tableta%20200%20mcg%20.pdf. Consultado el 22 de noviembre del 2021 a las 09:13 h.

[2]. Invima advierte que el medicamento Cytotec tableta 200 mcg no cuenta con registro sanitario en Colombia. Sala de Prensa. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - Invima. Recuperado de: https://www.invima.gov.co/invima-advierte-que-el-medicamento-cytotec-tableta-200-mcg-no-cuenta-con-registro-sanitario-en-colombia. Consultado el 22 de noviembre del 2021 a las 13:16 h.

[3]. Cytotec Ⓡ Misoprostol Tablets. Recuperado de: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/019268s051lbl.pdf. Consultado el 22 de noviembre del 2021 a las 14:37 h.

[4]. Krugh M, Maani CV. Misoprostol. 2021 Jul 13. In: Stat Pearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 30969695.

[5]. Tang OS, Gemzell-Danielsson K, Ho PC. Misoprostol: pharmacokinetic profiles, effects on the uterus and side-effects. Int J Gynaecol Obstet. 2007 Dec;99 Suppl 2:S160-7. doi: 10.1016/j.ijgo.2007.09.004. Epub 2007 Oct 26. PMID: 17963768.

[6]. Misoprostol. Informe de la Comisión de Farmacia. Hospital Universitario Reina Sofía. Recuperado de: https://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/hrs3/fileadmin/user_upload/area_atencion_alprofesional/comision_farmacia/informes/Misoprostol.pdf. Consultado el 22 de noviembre del 2021 a las 17:12 h.

[7]. Misoprostol. Medline Plus. Recuperado de: https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a689009-es.html#side-effects. Consultado el 29 de noviembre del 2021 a las 12:16 h.

[8]. Decreto 3636 de 2005. Por el cual se reglamenta la fabricación, comercialización, envase, rotulado o etiquetado, régimen de registro sanitario, de control de calidad, de vigilancia sanitaria y control sanitario de los productos de uso específico y se dictan otras disposiciones. Ministerio de Salud y Protección Social. Artículo 2° - Definición de Producto alterado o adulterado. Recuperado de: https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/DE/DIJ/Decreto-3636-de-2005.pdf. Consultado el 29 de noviembre del 2021 a las 12:41 h.

[9]. Consulta registros sanitarios Invima. Recuperado de: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp . Consultado el 29 de noviembre del 2021 a las 13:10 h.

De acuerdo a Health Canadá, un producto sanitario no autorizado es aquel que no ha sido aprobado por esta agencia reguladora, lo que significa que no se ha evaluado su seguridad, eficacia y calidad. Los productos sanitarios no autorizados pueden suponer muchos peligros para la salud, ya que pueden contener ingredientes que no figuran en la etiqueta, lo cual aumenta la posibilidad de alergias e interacciones con otros fármacos y alimentos, o pueden incluir ingredientes de medicamentos recetados o combinaciones de los mismos, posiblemente en dosis que excedan las cantidades máximas recomendadas [1].

Dentro de estos productos sanitarios no autorizados por Health Canadá se encuentran aquellos que promocionan la mejora sexual, la pérdida de peso, como ayuda para el entrenamiento, conocidos comúnmente como “poppers”, o para realizar tratamientos de aclarado o de afecciones de la piel como eczema o psoriasis. Se encontró que tales productos contienen ingredientes peligrosos que no figuran en la etiqueta, o que en ésta puede indicar uno o una combinación de ingredientes peligrosos [1].

Por lo anterior, el 22 de Octubre de 2021, Health Canadá emitió un listado de productos sanitarios no autorizados que contienen ingredientes que resultan ser peligrosos si no se controlan sus concentraciones, tales como: [1]

●   Cardarine: Conocido también como GW501516 y GW1516. Es un agonista del receptor PPARδ que regula la oxidación de los ácidos grasos en varios tejidos, como el músculo esquelético y el tejido adiposo promoviendo la capacidad oxidativa muscular a través de la sobreexpresión de PPARδ.  Sin embargo, estudios clínicos han reportado la formación de tumores de riesgo cancerígeno en órganos como hígado, estómago, tiroides, testículos, ovarios y útero, con el uso inadecuado de este producto [2].

●   Dapoxetina (Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina): Utilizado para el tratamiento de la eyaculación precoz, actúa inhibiendo los receptores 5-HT (1A), 5-HT (1B) y 5-HT (2C) lo que a su vez impide la recaptación neuronal de serotonina (5-HT), la cual ejerce un papel inhibidor sobre la eyaculación. Los efectos secundarios abarcan desde desmayos o pérdida del conocimiento, mareos, cambios en la presión arterial, visión borrosa, convulsiones, dolor de cabeza, hasta diarrea y náuseas [3].

●    "Poppers": Son productos químicos que contienen nitritos de alquilo. Dentro de los usos encontrados en su etiqueta se encuentra limpiadores de cuero, aromatizantes de ambientes o incienso líquido; a pesar de ello, estos productos son inhalados o ingeridos por los consumidores con fines recreativos. Los nitritos de alquilo al ser medicamentos recetados solo deben ser usados bajo supervisión de un profesional de salud, porque presentar complicaciones médicas graves incluido un traumatismo craneoencefálico reciente, glaucoma o enfermedad cardíaca, entre otros, llegando hasta un desenlace fatal en el peor de los casos. Se comercializan generalmente en pequeñas botellas, poseen fuerte olor y su principal mecanismo de acción es la dilatación de los vasos sanguíneos, razón a la que se le atribuye la sensación de euforia [4,1].

●    Moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM) como los son andarina, ostarine (MK 2866), ligandrol (LGD-4033) miostatina (YK-11) y testolone (RAD-140): Su mecanismo de acción consiste en la unión diferencial a los receptores de andrógenos dependiendo de la estructura química de cada SARM, dando como resultado, una actividad celular anabólica al tiempo que evitan muchos de los efectos secundarios de los esteroides anabólicos actualmente disponibles. Los SARM se han estudiado en el tratamiento del cáncer de mama y la caquexia, entre otros. Gracias a los efectos anabólicos de los SARM y su falta de efectos secundarios androgénicos se han convertido en foco de interés para la comunidad de culturismo, creando un potencial de abuso entre los atletas competitivos. El consumo de este producto puede aumentar el riesgo de daño hepático severo, ataque cardiaco o accidentes cerebrovasculares [5].

●    Sildenafil o sus similares desmetil carbodenafilo y ditiodesmetilcarbodenafilo e hidroxitiohomosildenafilo: usado en terapia oral para la disfunción eréctil. El sildenafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 específica de cGMP (PDE5) en el cuerpo cavernoso del pene, donde la PDE5 es responsable de la degradación de la monofosfato de guanosina cíclico (cGMP).  El aumento de los niveles de la cGMP, conduce a una relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso, permitiendo el flujo de sangre en el pene y por ende su erección. Se han reportado casos de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, hemorragias cerebrales o pulmonares, incluso muerte súbita con el consumo inapropiado de Sildenafil [6].

●   Tadalafil o su similar Nortadalafil: Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) que produce como efecto terapéutico más común la relajación del músculo liso, lo que permite que la sangre llene el cuerpo cavernoso del pene produciendo así una erección. Este fármaco puede producir dolores de cabeza, malestares estomacales, dolores musculares, visión borrosa o pérdida de la misma repentinamente [7].

●   Yohimbina (Agente bloqueante alfa 2-adrenérgico presináptico): Su mecanismo de acción no se ha dilucidado por completo. Sin embargo, se cree que puede ejercer su efecto beneficioso sobre la capacidad eréctil a través del bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa 2 centrales, lo que produce un incremento del impulso simpático secundario a un aumento en la liberación de noradrenalina y en la velocidad de activación de las células en los núcleos noradrenérgicos del cerebro. Sus principales efectos secundarios incluyen la ansiedad, ataques de pánico, elevación de la presión y frecuencia arterial, sensación de irritabilidad, fatiga o insomnio [8].

En Colombia, la libre comercialización de dichos productos es común, se pueden encontrar publicitados con el fin de llegar a más consumidores y se les denomina como productos farmacéuticos fraudulentos. Se entiende entonces como producto fraudulento, aquel producto cuya comercialización no está autorizada, que se encuentra con alguna de las siguientes condiciones: que sea elaborado por un laboratorio farmacéutico que no cuente con Licencia Sanitaria de Funcionamiento,  que no posean autorización para su fabricación, que no provenga del titular que aparece en el registro sanitario, que utilice envases, empaques, o rótulos diferentes a los aprobados por el ente regulador (INVIMA), o que haya sido introducido al país sin los requisitos técnicos y legales establecidos en el decreto 677 de 1995, razón por la que se extiende la recomendación de no utilizar estos productos en nuestro territorio, debido a los riesgos serios que su uso implica, ya que ninguna persona, natural o jurídica, se hará responsable de cumplir con las respectivas garantías de calidad respecto a la eficacia y a la seguridad de los mismos, características que solo un auténtico producto farmacéutico puede ofrecer [9]

De acuerdo a la información reportada por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), se han identificado algunos de los compuestos nombrados anteriormente usados en productos fraudulentos, los cuales se resumen en la Tabla 1.

Recomendaciones para los pacientes:

1. No consuma ninguno de los productos con las características previamente descritas.
2. Verifique que el producto cuente con registro sanitario, consultado en la página web del INVIMA. 
3. Si está consumiendo cualquiera de los productos con las características descritas anteriormente:

- Suspenda inmediatamente su uso, ya que puede representar un riesgo para su salud. Si presenta algún problema de salud, consulte con su profesional de salud.

- Si tiene algún conocimiento sobre establecimientos que comercialicen o distribuyan tales productos, informen al INVIMA o al ente de salud territorial.

- Si presenta algún evento adverso, repórtelo ante el INVIMA por medio de su sitio web dirigiéndose al menú Medicamentos y productos biológicoss > Consultas y servicios en línea > Reporte de PRM por parte de Pacientes y otros actores del Sistema de Salud Colombiano [11, 13 , 14,15].

Recomendaciones para los profesionales de Salud:

1. Indicar a los pacientes que consuman alguno de los productos con las características previamente descritas que suspenda su uso e informarle de los posibles riesgos para la salud como consecuencia de tales productos.
2. Notificar al INVIMA sobre cualquier producto sanitario no autorizado [11, 13,14, 15].

Si usted desea reportar un producto farmacéutico fraudulento debe dirigirse a la página web del Invima  https://www.invima.gov.co/web/guest  e ingresar en: “Atención al ciudadano” – “Peticiones, quejas reclamos y sugerencias” – “Denuncia aquí”. Una vez ingrese, seleccione en Tipo de PQRSD “Denuncia Sanitaria” y seleccione como producto Denunciado “Medicamentos y productos biológicos”.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace

REFERENCIAS

1)    Recalls and safety alerts. Health Canada. [Internet]. 2021 [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/unauthorized-products-may-pose-serious-health-risks

2)    DrugBank. Cardarine. [Internet] 2007 [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB05416

3)    DrugBank. Dapoxetine. [Internet] 2007 [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB04884

4)    Échele cabeza. [Internet]. 2018. [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://www.echelecabeza.com/popper/

5)    Solomon, Z. J., Mirabal, J. R., Mazur, D. J., Kohn, T. P., Lipshultz, L. I., & Pastuszak, A. W., Selective Androgen Receptor Modulators: Current Knowledge and Clinical Applications. [Internet] 2019. Sexual medicine reviews, 7(1), 84–94. [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2018.09.006

6)    DrugBank. Sildenafil. [Internet] 2005 [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB04884

7)    DrugBank. Tadalafil. [Internet] 2005 [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB04884

8)    DrugBank. Yohimbine. [Internet] 2007 [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB04884

9)    INVIMA. DECRETO 677 DE 1995. [Internet] 1995. [Consultado el 30 de Noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.invima.gov.co/documents/20143/453029/decreto_677_1995.pdf

10) INVIMA. Consulta Datos de Productos. [Internet]. [Consultado el 23 de Noviembre de 2021]. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

11) INVIMA. Alerta sanitaria. Dirección de medicamentos y productos biológicos, Alerta No.  268-2021. [Internet] 2021. [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Octubre/Alerta%20No_%20%23268-2021%20-%20Cardarine%20GW%20501516%20.pdf

12) INVIMA. Alerta sanitaria. Dirección de medicamentos y productos biológicos, Alerta No.   006-2021. [Internet] 2021. [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/Dispositivos_Medicos/2021/Enero/Alerta-No-006-2021-Scorpion-natural-formula-41000-MG.pdf

13) INVIMA. Alerta sanitaria. Dirección de medicamentos y productos biológicos, consecutivo 17. [Internet] 2017. [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2017/Mayo/Alerta%20Sanitaria%20productos%20con%20ingredientes%20no%20declarados.pdf

14) INVIMA. Alerta sanitaria. Dirección de medicamentos y productos biológicos, Alerta No. 271-2021. [Internet] 2021. [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Octubre/Alerta%20No_%20%23271-2021%20-%20Ostarine%2030%20ca%CC%81psulas%20.pdf

15 ) INVIMA. Alerta sanitaria. Dirección de medicamentos y productos biológicos, Alerta No. 130-2018. [Internet] 2018. [Consultado el 23 de Noviembre de 2021] Disponible en: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2018/Septiembre/Alerta%20No%23130-2018%20-%20Triple%20Maximum%20White%20Panther%20.pdf

A comienzos de 2021, Health Canada y el Instituto Canadiense de Sanidad Animal (CAHI), junto a la Asociación Canadiense de Medicina Veterinaria (CVMA), propusieron plantear un modo de intercambio de información y asesoramiento a profesionales de salud veterinario respecto al uso de productos empleados en la realización de eutanasias en animales, contando con la participación de fabricantes, importadores y distribuidores con el fin de mitigar futuras consecuencias de desabastecimiento. Esto debido a la escasez que se reportó a nivel mundial de pentobarbital sódico como consecuencia de la explosión sucedida en el año 2020 en el lugar donde se realiza su fabricación a cargo de las empresas Vétoquinol y Rafter & Products Inc. Sumado a lo anterior, se evaluaron productos alternativos que contaran con la misma indicación y que fueran empleados en otros países con el fin de planificar su importación, adicionalmente, el CVMA mediante un comité multidisciplinario desarrolló productos, métodos y protocolos como alternativas para la eutanasia en animales [1].

Por consiguiente, Health Canadá emite una alerta el 15 de junio de 2021 en relación a la escasez anticipada de pentobarbital sódico. Dicho fármaco perteneciente a la familia de los barbitúricos y es comúnmente utilizado en la eutanasia en animales (perros, gatos y caballos) donde se maneja una dosis de 100 mg/kg de peso corporal, siendo administrado por cualquiera de las siguientes vías según sea el caso: Intravenosa (IV), Intraperitoneal (IP) e Intracardiaca (IC). No obstante, este fármaco también cuenta con propiedades sedantes, hipnóticas, anticonvulsivantes y anestésicas, efectos que dependen de la dosis que se administre [1, 2,3].

En cuanto a su mecanismo de acción, el pentobarbital se une al receptor GABA ocasionando la apertura de este canal, permitiendo así, el paso de iones cloruro que viajan hasta el cerebro los cuales alteran el voltaje de la neurona acrecentando así la carga negativa. El cambio en el voltaje hace que las neuronas se vuelvan resistentes a los impulsos nerviosos y por consecuencia, se genere la depresión en el SNC lo que desencadena la muerte en el ser sintiente. Las etapas de la anestesia que atraviesa el animal una vez es administrado el fármaco son [3]:

Etapa 1: Excitación voluntaria, al ser administrado el pentobarbital sódico este empieza su recorrido hasta el corazón y hacia la parte más externa del cerebro, conocida como corteza cerebral, en esta etapa el animal empieza a perder la conciencia, la capacidad para sentir dolor y las habilidades motoras voluntarias.

Etapa 2: Excitación involuntaria, el pentobarbital pasa por la corteza cerebral hacia la zona del cerebro que es responsable del funcionamiento de la memoria, los sentidos, las emociones etc. Evita el sufrimiento en el animal al encontrarse este totalmente inconsciente.

Etapa 3: Anestesia quirúrgica, el pentobarbital entra al cerebelo. El animal no puede responder a ningún tipo de estímulo, lo que es conveniente en procesos quirúrgicos.

Etapa 4: Parálisis medular, cuando se requiere hacer eutanasia se busca que el pentobarbital alcance el tallo cerebral para que finalmente todas las funciones vitales se detengan.

El pentobarbital actúa de manera muy rápida, ya que aproximadamente a los 40 segundos de su administración, el animal ya se considera médicamente muerto [2].

En Colombia este principio activo lo podemos encontrar en los siguientes productos farmacéuticos de uso veterinario, donde hasta el momento no se ha reportado escasez del mismo:

Cabe resaltar que en un principio se pronosticó que la demanda de pentobarbital sódico superaría la oferta desde mediados del 2021, pero actualmente Canadá cuenta con un suministro asegurado que asegura disponibilidad del producto hasta finales del presente año. Sin embargo, con el fin de garantizar que todas las clínicas del país norteamericano tengan acceso a los inventarios existentes, se recomienda que los médicos veterinarios hagan buen uso del pentobarbital sódico [1].

Se sugiere administrar la dosis requerida de los medicamentos de eutanasia con dicho principio activo en casos donde sea netamente necesario y además, ordenar la cantidad precisa de estos productos para realizar sus prácticas clínicas. Adicionalmente, como alternativa se puede emplear otros métodos de eutanasia expuestos en la   Guía para veterinarios sobre métodos de eutanasia que no incluyen pentobarbital sódico , elaborado por la CVMA como un documento de orientación sobre alternativas para dar frente a esta posible situación de desabastecimiento [1] .

Para mayor información o consultas en relación a esta comunicación, contactarse mediante la Dirección de Medicamentos Veterinarios de Health Canada al correo electrónico: hc.vdd.vetdrugs-medsvet.dmv.sc@canada.ca

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace

REFERENCIAS

[1] Health Canada. Anticipated shortage of euthanasia products for animals [Internet]. Canadá:  20 de Julio [ Revisado el 23 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/anticipated-shortage-euthanasia-products-animals

[2] The Human Society of the United States, Manual de referencia sobre la Eutanasia [Internet].  Estados Unidos: Segunda edición, 2013 [consultado el 23 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.hsi.org/wp-content/uploads/welfareresources/manual_de_referencia_sobre_la.pdf

[3] Ministerio de Sanidad. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha Técnica Eutanax [Internet]. España. [Revisado el 23 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://cimavet.aemps.es/cimavet/pdfs/es/ft/555+ESP/FT_555+ESP.pdf

[4] Soy del campo, Vademecum. Productos veterinarios [Internet]. Colombia. [Revisado el 23 de noviembre de 2021]. Disponible en:https://www.soydelcampo.com/vademecum/busqueda/productos.php?pagn=1&cpp=16&b=pentobarbital&idt=1&ide=0&idcm=0&idia=0

[5] Conavet. EUTANÁSICO Brouwer [Internet]. Colombia.[Revisado el 23 de noviembre de 2021]. Disponible en:http://www.conavet.com.co/producto/eutanasico-brouwer/